作者：严礼，平黄渊，毛卫波，龚伟，曹淑艳，朱忆凌
来源：中华病理学杂志
例1女，54岁。因体检发现左上纵隔肿块5d于年11月20日入院。胸部CT示左上纵隔见一约7.2cm×3.4cm团块影，边界较清，密度欠均匀，内见斑点状钙化，平扫CT值约28～47HU，增强扫描不均匀强化(图1)。临床初步诊断：纵隔肿瘤，胸腺瘤可能性大。行肿瘤切除术，术中见肿瘤位于左上前纵隔心脏前方，实性，包膜完整。
图1例1CT示左上纵隔团块影，边界较清，密度欠均匀，内见斑点状钙化(箭头)
图2例1大体上肿瘤境界清楚，包膜完整，切面灰白均质、质软
图3例2CT示前中纵隔内见团块状软组织密度影，内密度欠均匀，见斑点状致密影，边界清，增强后肿块中度强化(箭头)
图4例2大体上肿瘤边界清楚，切面灰白，质地细腻而软
图5化生型胸腺瘤，肿瘤细胞具有上皮细胞和梭形细胞双相分化特征，两者交错分布 HE 低倍放大
图6肿瘤组织中见散在分布的沙砾体 HE 高倍放大
图7上皮细胞区细胞角蛋白呈强阳性表达 EnVision法 低倍放大
图8梭形细胞区E-cadherin呈阴性表达 EnVision法 高倍放大
病理检查：包膜完整肿块一个，大小8.0cm×6.5cm×3.0cm，切面灰白均质、质软(图2)。镜下观察：肿瘤境界清楚，包膜完整，肿瘤细胞具有上皮细胞和梭形细胞双相分化特征，两者交错分布。上皮细胞排列呈岛状或相互吻合的条索状，瘤细胞多角形或卵圆形，胞质丰富嗜酸性，核呈空泡状，轻度多形性，可见小核仁，核分裂象罕见。梭形细胞区瘤细胞丰富，形态较温和，呈束状排列，其间夹杂少量胶原纤维以及扩张充血的小血管。上述两类细胞在肿瘤的不同区域呈不同比例分布，相互移行，两种区域内都可见散在的小淋巴细胞和少量浆细胞，瘤组织周围可见少量残留的胸腺组织。免疫组织化学染色上皮细胞区：广谱细胞角蛋白(CK)AE1/AE3弥漫强阳性，上皮细胞膜抗原(EMA)弥漫强阳性，E-cadherin弥漫膜强阳性；梭形细胞区：波形蛋白弥漫强阳性，EMA弱阳性，AE1/AE3阴性，E-cadherin阴性；上皮细胞区和梭形细胞区均不表达bcl-2、CD34、CD、CD5、Calretinin、HMBE1、平滑肌肌动蛋白(SMA),间质小淋巴细胞CD3、CD5、CD20均阳性；末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)、CD99、CD1α均阴性；Ki-67阳性指数3%。
病理诊断：化生型胸腺瘤。
随访：完整切除，随访19个月未见肿瘤复发和转移。
例2女，46岁。因体检发现前中纵隔占位2个月于年3月18日入院。胸部CT示前中纵隔内见团块状软组织密度影，大小约3.8cm×2.1cm，内密度欠均匀，CT值约54HU，见斑点状致密影，边界清，增强后肿块中度强化，周围脂肪层清晰(图3)。入院后行肿瘤切除术，术中见肿块位于前上纵隔，实性，质地硬，包膜完整。
病理检查：
有部分包膜的肿块一个，大小5.5cm×4.0cm×2.5cm，边界清楚，质地细腻而软(图4)。镜下观察：肿瘤组织呈双相分化特征，由上皮细胞和梭形细胞构成(图5)；上皮细胞多角形，胞质丰富而嗜酸性，核轻度不规则，其内可见核内包涵体及核沟，核分裂象罕见。梭形细胞区由胖梭形细胞组成，瘤细胞丰富，形态温和。两种区域内可见弥漫分布的沙砾体(图6)，间质内可见散在的小淋巴细胞和少量浆细胞，局部区域见出血，肿瘤周边可见少量残留的胸腺组织。免疫组织化学染色：上皮细胞AE1/AE3弥漫强阳性(图7)，EMA弥漫强阳性，E-cadherin弥漫膜强阳性(图8)；梭形细胞区：波形蛋白弥漫强阳性，EMA、AE1/AE3和E-cadherin阴性；上皮细胞区和梭形细胞区均不表达bcl-2、CD34、CD、CD5、Calretinin、HMBE1、SMA，间质小淋巴细胞CD3、CD5、CD20阳性；TdT、CD99、CD1α均阴性；Ki-67阳性指数约5%。
病理诊断：
化生型胸腺瘤。
随访：
完整切除，随访3个月未见肿瘤复发和转移。
讨论：
化生型胸腺瘤是一类少见的胸腺上皮源性肿瘤，具有独特的临床病理特征，以往曾被称为胸腺瘤伴假肉瘤样间质、低度恶性化生型胸腺瘤、低级别化生性癌、双相分化胸腺瘤等，在年WHO分类中被正式命名为化生型胸腺瘤。化生型胸腺瘤多好发于成年人，平均年龄51岁，男女比约3∶1，临床上大多数患者无症状常经体检发现，部分患者可表现为胸痛、咳嗽或呼吸困难等症状，一般不伴有重症肌无力及其他副肿瘤综合征表现[1]，而Kang等[2]报道1例化生型胸腺瘤伴有重症肌无力症状。肿瘤通常发生于胸腺内，Poorabdollah等[3]曾报道1例伴胸腺囊肿的化生型胸腺瘤，此外也有1例报道发生于甲状腺内[4]。文献报道的大多数化生型胸腺瘤具有良性的临床过程，肿瘤呈局限性生长，瘤细胞形态温和，偶尔肿瘤浸润邻近组织并出现复发[1]，肿瘤经完整切除后大多数预后很好，随访11～个月(平均81.7个月)未见因肿瘤死亡的相关证据[5]。通常认为化生型胸腺瘤属良性或低度恶性潜能的肿瘤[6]，但Yoneda等[7]报道了1例化生型胸腺瘤术后14个月局部复发，6年后死于肿瘤。本组2例肿瘤均发生于胸腺内，分别随访19个月及3个月未见肿瘤复发或转移的证据。因此化生型胸腺瘤的生物学行为还有待积累更多的病例和长期的随访来明确。
大体检查肿瘤多为单发，边界清楚，有完整包膜，偶有肿瘤侵犯邻近组织，瘤体直径1.5～24.0cm，切面灰白灰黄色，均质，质韧橡皮样，无明显坏死，可见囊性变和小钙化灶[8,9]。镜下肿瘤境界清楚，包膜完整，与一般的胸腺瘤不同，化生型胸腺瘤无分叶状的生长方式，其最具特征性表现为肿瘤具有典型的双相性结构，即上皮细胞成分及梭形细胞成分，两者交错分布。上皮细胞多角形或卵圆形，胞质丰富嗜酸性，核卵圆形，排列呈岛状或相互吻合的条索状，部分上皮细胞可见明显的核沟或者核内假包涵体形成。偶尔上皮细胞可表现出不同程度的细胞异型性，如泡状核、核深染、多核等，但核分裂象少见(3/50HPF)[5]。梭形细胞区瘤细胞丰富，呈短束状或席纹状排列，细胞大小较一致，形态温和，核染色质细腻，核分裂象不活跃。两种细胞彼此独立或相互移行，间质内可见散在的小淋巴细胞、浆细胞。肿瘤边缘局部可见残留的薄层胸腺组织[6]。关于肿瘤组织起源和分化，其中的梭形细胞成分尚存在争议，有学者认为其为反应性的纤维母细胞和肌纤维母细胞，而非肿瘤的组成成分；但也有人认为梭形细胞与上皮细胞岛相互融合，视为上皮性肿瘤间质化生的表现，称之为上皮间质转化(EMT)[10]。本组2例的梭形细胞区CK阴性、E-cadherin阴性、波形蛋白阳性，符合EMT的特点。
免疫组织化学染色有助于化生型胸腺瘤的诊断和鉴别诊断。肿瘤上皮细胞岛广谱CK和EMA阳性，波形蛋白和SMA阴性，梭形细胞广谱CK阴性，EMA也可有表达，波形蛋白和SMA阳性，明确肿瘤双相分化的特点。肿瘤内无CD5、CD20和TdT阳性的淋巴细胞，可将其与含有多量淋巴细胞的A、AB和B型胸腺瘤区分开来。两种细胞区域均不表达CD5、CD、CD57、HMBE1、S-蛋白、CD99、CD34、甲状腺转录因子1(TTF1)、Calretinin、WT-1、HER2、p53蛋白，Ki-67阳性指数一般5%，间质淋巴细胞和浆细胞CD3、CD5和CD20阳性，TdT、CD1α和CD99均阴性。
现认为化生型胸腺瘤可能是A型胸腺瘤的一种变异型。化生型胸腺瘤表现为短梭形的上皮细胞岛和交织束状的长梭形纤维母细胞样上皮细胞的双相结构，前者在细胞构成上与A型胸腺瘤的瘤细胞相似，后者免疫组织化学表达EMA和波形蛋白，而不表达AE1/AE3和claudin-1。上述证据支持化生型胸腺瘤可能是A型胸腺瘤的一种组织学变异型，肿瘤在分化的过程中上皮细胞岛通过EMT诱导间叶性表型的分化[11]。据比较基因组杂交和微卫星研究显示，该肿瘤没有或很少有遗传学改变，提示与A型或AB型胸腺瘤关系密切，而与胸腺癌或B3型胸腺瘤的关系不密切。
本组2例肿瘤具有典型的双相性分化特征，上皮细胞区域和梭形细胞区域交错分布，相互移行。瘤细胞轻度异型，核分裂象罕见，肿瘤未累犯包膜，免疫组织化学表达与文献中报道的基本一致，支持化生型胸腺瘤的诊断。其中有1例上皮细胞区可见典型的核沟及核内包涵体，在梭形细胞区可见弥漫分布的沙砾体。
化生型胸腺瘤还需与以下肿瘤进行鉴别：
(1)肉瘤样癌或癌肉瘤：具有高度的侵袭性，预后差，临床上可有胸痛、体质量减轻等表现。组织学上，肿瘤细胞分化差，有明显的异型性，核分裂象和坏死常见。(2)A/AB型胸腺瘤：当化生型胸腺瘤出现以梭形细胞为主时鉴别较为困难，A/AB型胸腺瘤临床症状多有重症肌无力，组织学上呈分叶状生长，且具有明显的髓质分化区域，同时免疫组织化学示CK弥漫阳性，未成熟淋巴细胞TdT和CD99阳性，可与化生型胸腺瘤鉴别。(3)孤立性纤维性肿瘤：其特点是细胞稀疏区和细胞密集区共存，被纤维性间质分隔，具有血管外皮细胞瘤样分支状血管。细胞密集区由温和的梭形细胞构成，排列成相互交织的短束状，形成人字形或席纹状排列。细胞稀疏区可高度胶原化，或呈不甚常见的黏液性变性。免疫组织化学CD34和bcl-2呈阳性，而CK几乎总是阴性。其他可能引起鉴别诊断混淆的肿瘤还包括双相型恶性间皮瘤、滑膜肉瘤、畸胎瘤及异位错构瘤等，仔细的组织形态学观察以及必要时辅以免疫组织化学染色通常可将化生型胸腺瘤与这些形态学类似的肿瘤区分开来。
参考文献：
[1]杨静，齐凤杰．化生性胸腺瘤2例临床病理观察[J]．诊断病理学杂志，，18(1)：24-26.DOI:10./j.issn.7-..01..
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[3]PoorabdollahM,MehdizadehE,MohammadiF,etal.Metaplasticthymoma:reportofanunusualthymicepithelialneoplasmarisinginthewallofathymiccyst[J].IntJSurgPathol,,17(1):51-54.DOI:10.7/.
[4]侯卫东，张志宇，王俊宏，等．甲状腺内化生型胸腺瘤1例并文献复习[J]．临床与实验病理学杂志，，31(2)：-.DOI:10./j.cnki.cjcep..02..
[5]LiuB,RaoQ,ZhuY,etal.Metaplasticthymomaofthemediastinum.Aclinicopathologic,immunohistochemical,andgeneticanalysis[J].AmJClinPathol,,(2):-.DOI:10./AJCP0T1JFYLMPHMI.
[6]金梅，刘标，王丽，等．化生性胸腺瘤临床病理分析[J]．中华病理学杂志，，35(5)：-.
[7]YonedaS,MarxA,Müller-HermelinkHK.Low-grademetaplasticcarcinomasofthethymus:biphasicthymicepithelialtumorswithmesenchymalmetaplasia--anupdate[J].PatholResPract,,(8):-.
[8]MoritaniS,IchiharaS,MukaiK,etal.Sar [9]LuHS,GanMF,ZhouT,etal.Sar [11]MikiY,HamadaK,YoshinoT,etal.TypeABthymomaisnotamixedtumoroftypeAandtypeBthymomas,butadistincttypeofthymoma[J].VirchowsArch,,(6):-.DOI:10.7/s---5.
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