急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）患者的机械通气目前多采用小潮气量（VT）+最佳呼气末正压（PEEP）的肺保护性通气策略联合肺开放策略。但不恰当的机械通气也会引起呼吸机相关性肺损伤（VILI）[1,2]。气道压力释放通气（APRV）时周期性的释放压力可减少肺容积，且允许患者保留自主呼吸，充分发挥膈肌呼吸功能，避免肺泡过度膨胀，从而减轻VILI。本研究以小VT肺保护性通气为对照，通过观察肺准静态压力-容积曲线（P-V曲线）指导呼吸机参数设置下氧合、呼吸力学、肺容积、血流动力学的变化，检测肺损伤生物学指标——肺表面活性蛋白D（SP-D）、唾液酸化大分子黏蛋白（KL-6）血清含量的变化，进而评价ALI/ARDS患者VILI程度，以期提高对APRV的认识。
1 资料与方法
1.1 病例选择及纳入、排除标准：
采用前瞻性研究方法，选择年12月至年2医院重症医学科收治的ALI/ARDS患者。
1.1.1 纳入标准：
①年龄18～70岁；②符合年欧美联席会议及年中华医学会重症医学分会制定的ALI/ARDS诊断标准[1,2]；③发病24h内经口气管插管接受同步间歇指令通气（SIMV）+PEEP模式机械通气，入选时机械通气不足72h，并留置右侧锁骨下中心静脉导管；④急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHEⅡ）评分≥15分。
1.1.2 排除标准：
①年龄18岁；②胸廓畸形、气胸、严重心肌缺血、颅内高压、脑供血不足、血流动力学极不稳定；③已存在严重慢性器官功能障碍、肿瘤终末期，濒死状态（估计在12h内死亡）；④正在进行有可能干扰本研究的其他治疗研究；⑤妊娠、哺乳期妇女；⑥其他原因不能完成本治疗方案。
1.1.3 伦理学方法：
本研究符合医学伦理学标准，并经医院伦理委员会批准（批号：），取得患者家属的知情同意。
1.2 主要仪器及试剂：
AVEA呼吸机（美国伟亚医疗），多功能监护仪（美国GE公司），血气分析仪（丹麦雷度公司），KL-6、SP-D酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒（上海源叶生物科技有限公司）。
1.3 分组及通气方法：
根据随机数字表法将患者分为两组。APRV组采用APRV模式；对照组采用小VT肺保护性通气（SIMV+PEEP）。
首先采用低流速法利用AVEA呼吸机"转折点（Pflex）操作"，通过呼吸机监测屏描记P-V曲线，自动测量和计算高、低位拐点（UIP、LIP）、三角区Pflex容积（Vdelta）。APRV组呼吸机吸入氧浓度（FiO2）不变，APRV高压（Phigh）为UIP，低压（Plow）为LIP，高压持续时间（Thigh）4.0s，低压持续时间（Tlow）1.0s，释放频率12次/min。对照组SIMV+PEEP模式，FiO2不变，VT6～8mL/kg，维持气道峰压（Ppeak）35cmH2O（1cmH2O＝0.kPa），呼吸频率14～20次/min，PEEP为LIP。两组通气24h再次描记准静态P-V曲线，根据患者病情及准静态P-V曲线结果调整呼吸机模式，由于APRV组气道压高，故调整为SIMV+PEEP或压力支持通气（PSV）模式，对照组仍采用原模式，两组继续通气24h。
1.4 观察指标：
记录呼吸机设置参数及Ppeak、平均气道压（Pmean）、脉搏血氧饱和度（SpO2）、平均动脉压（MAP）、心率（HR）、中心静脉压（CVP），同时记录动脉血气分析、尿量、镇静/肌松剂用量，通过P-V曲线测量并计算UIP、LIP和Vdelta。患者入组时及通气24h、48h时用ELISA试剂盒测定血清SP-D、KL-6含量。
1.5 统计学分析：
采用SPSS19.0软件进行统计学分析。计数资料使用χ2检验。正态分布计量资料以均数±标准差（±s），相同条件下组间数据差异使用独立样本t检验，不同条件下组内数据差异使用配对样本t检验；多次测量数据使用重复测量设计资料的方差分析。非正态分布计量资料以中位数（四分位数）〔M（QL，QU）〕表示，使用秩和检验。SP-D、KL-6对28d预后的预测价值采用多元logistic回归分析。P0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者一般情况及基线资料（表1）：
26例患者符合条件入选，其中2例出院，1例死亡，1例描记准静态P-V曲线时发生气胸退出试验。最终22例患者完成试验，其中男性13例，女性9例；年龄73（53，76）岁；体质量62（54，66）kg；APACHEⅡ评分（22.18±6.74）分，Murray肺损伤评分（1.90±0.95）分；入组时重症加强治疗病房（ICU）住院时间1～4d，机械通气时间1～3d；入组28d死亡10例，病死率45.5%。两组患者入组时各指标差异均无统计学意义（均P0.05），说明基线资料均衡可比。
2.2 血流动力学、氧合及呼吸力学指标（表2）：
两组患者机械通气24h、48h时氧合均较入组时明显改善（均P0.05）；血流动力学指标无明显变化，且两组间对比差异无统计学意义。APRV组通气24h、48h时Pmean明显高于对照组（均P0.05）。
2.3 P-V曲线指标（表2）：
两组患者通气24h时准静态P-V曲线UIP、LIP均较入组时明显降低（均P0.05），且两组对比差异无统计学意义。APRV组90%的患者Vdelta增加，而对照组75%的患者增加。
2.4 肺损伤生物学标志物
2.4.1 血清SP-D含量（表2）：
通气24h时，APRV组血清SP-D含量呈升高趋势（P0.05），对照组呈下降趋势（P0.05），两组间比较差异有统计学意义（P0.05）。调整呼吸机模式再次通气24h后，APRV组血清SP-D含量呈下降趋势，而对照组无明显变化，两组间比较差异无统计学意义（P0.05）。
2.4.2 血清KL-6含量（表2）：
两组通气前后血清KL-6含量无明显改变，且两组间差异也无统计学意义（均P0.05）。
2.4.3 回归分析（表3）：
入组时、通气24h和48h的血清SP-D、KL-6含量对ALI/ARDS患者28d存活率均无预测价值（均P0.05）。
3 讨论
ALI/ARDS的病理学改变表现为肺间质和肺泡的不均一性水肿[3]。Gattinoni等[4]通过CT检查证实，ALI/ARDS病变主要发生在低垂部位，呈现正常区、肺泡塌陷可能恢复区、肺实变难以恢复区逐步过渡；采用精准复张肺泡塌陷区的方法（比如单侧肺复张）必定优于传统肺复张方式[5]；而靶向复张不能实现时，ALI/ARDS的"小肺"似乎就有必要采用小VT通气。肺泡的牵张、反复开放的剪切力、肺表面活性物质的减少以及由此导致的局部和全身炎症反应，可造成肺组织的损伤，甚至发生VILI。因此，ARDS尤其是肺保护性通气策略失败的患者，需要面对肺泡开放和维持开放等基本问题[6]。
年Downs和Stock最早提出APRV模式，APRV基于压力释放产生呼气，以促进CO2的排出，较高的基线压有利于氧合。APRV也被认为是预防VILI的肺保护性通气策略[7]。基于肺开放策略，结合大量动物实验和临床研究表明，APRV稍高的气道压可渐进性复张萎陷的肺泡[8,9,10]，并且较小的Ppeak、较低的分钟通气量[11,12,13]和较少的镇静剂[14]，可以减少死腔通气进而增加肺泡通气、改善氧合；稍高的气道压力对循环系统几乎没有影响[15]，一定程度上可改善心功能[16]，恢复或接近正常的通气/血流比例[17]，增加全身及肠道、呼吸肌、肝脏、神经、肾脏血流，从而改善全身及各器官的灌注[17,18,19,20,21,22]，而且局部血流和毛细血管通透性增加能改善ALI/ARDS机械通气患者的生活质量，降低病死率[23]。
本研究证实，APRV能有效改善ALI/ARDS患者的氧合，且不对血流动力学产生明显的影响，这与Valentine等[24]和R?s?nen等[12]的临床研究结果一致；并且本研究中采用APRV或SIMV+PEEP两组患者的氧合改善类似，Valentine等[24]、Kaplan等[16]报道的比较PSV、SIMV与APRV效果的研究结论也支持本研究结果。
APRV的Phigh使肺泡"雪崩样"开放。理论上，高肺容积叠加自主呼吸比短暂而频繁的增加VT、提高气道压力更容易实现渐进而稳定的肺泡复张。肺泡开放不是静态的，肺缓慢达到复张容积，刚刚复张的肺泡顺应性和弹性阻力（时间常数）的变化降低了复张或维持复张所需的压力。所以当时间常数变化时，Thigh逐步延长，对于稳定复张至关重要。在Thigh期间要鼓励患者自主呼吸，在较高的、开放的肺容积上以提高通气效率。通气的改善有利于气体交换，促进气体均匀分布，减轻肺水肿，同时降低炎症反应[25]。因此，APRV也被视为一种几乎是连续应用（根据Thigh、Tlow设置，提供80%～95%的呼吸周期）Phigh的复张策略。
Yoshida等[9]通过CT三维重建和容积测定分析显示，APRV能有效复张萎陷的肺泡。本研究因患者病情危重，试验条件有限，未行CT检查评估肺复张。目前有研究表明：利用准静态P-V曲线可以评估ARDS患者的死腔[26]。本研究借助准静态P-V曲线Vdelta增加量，间接评价了肺复张效果。
APRV模式可能对VILI有潜在的益处，因此APRV也被认为是类似于小VT+PEEP的肺保护性通气策略。Albert等[27]研究显示，APRV对猪ALI模型有潜在的益处。Matsuzawa等[7]的研究也证实，APRV与小VT+PEEP同样对ARDS有保护作用。
本研究中通过测定血清SP-D、KL-6水平评估ALI/ARDS患者APRV下VILI的损伤程度。SP-D由Ⅱ型肺泡上皮细胞分泌，具有分子质量小、亲水性佳的特点。当肺泡上皮结构受损时，SP-D可跨过肺血屏障进入血中，使肺泡灌洗液中含量下降而血清中含量升高[28]。SP-D可反映肺泡上皮损害程度，且血清SP-D水平升高或肺泡灌洗液中SP-D水平下降均与患者预后相关[29,30]。KL-6主要表达于Ⅱ型肺泡上皮细胞的顶端，所以又被称为Ⅱ型肺泡上皮细胞表面抗原，由增殖的、受激发的或受损的Ⅱ型肺泡上皮细胞分泌，对判断Ⅱ型肺泡上皮细胞的功能具有特异性[31]。在肺损伤初期，Ⅰ型肺泡上皮细胞死亡后，肺泡基底膜上的Ⅱ型肺泡上皮细胞再生，KL-6表达明显增加，同时KL-6被释放到肺泡灌洗液中，并从肺部向血液中渗漏，从而使血清中KL-6水平也升高[32]。Determann等[33]研究证实，SP-D和KL-6可作为ALI/ARDS患者VILI的标志物。
理论上，小VT肺保护性通气策略可能抑制ARDS患者SP-D水平的升高[30]，甚至降低血清SP-D含量、减轻肺损伤。本研究应用重复测量设计的方差分析显示：通气24h对照组SP-D水平确有下降趋势，但APRV组有升高趋势；APRV组经调整呼吸机模式为SIMV+PEEP或PSV后继续通气24h，SP-D水平有下降趋势，可减少VILI，而对照组变化不明显。说明APRV加重了肺损伤，导致了VILI，这可能是APRV参数设置的高Pmean所致。这与传统认识上APRV是限制VILI的肺保护性通气策略有所不同，需要进一步的研究和验证。
Eisner等[29]还发现：早期血清SP-D升高水平与临床不良预后相关。Ishizaka等[34]也发现，血清KL-6是ALI/ARDS不良临床预后的预测指标。但本研究并未发现上述生物标志物与ALI/ARDS患者预后相关。
总之，APRV模式通过较高的Pmean可以明显改善ALI/ARDS患者的低氧血症，能一定程度上复张萎陷的肺泡，且对血流动力学无明显影响，但可能加重VILI。由于本研究病例数较少，仍需大规模的随机研究进一步验证。
参考文献：略
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