激光与光照疗法的即时皮肤反应
警示终点：如何避免副作用
MollyWanner,MD,MBA,FernandaH.Sakamoto,MD,PhD,MathewM.Avram,MD,JD,andR.RoxAnderson,MD
在皮肤科，激光是一种功能丰富的常用治疗工具。然而即使遵循制造商的说明书或其它“准则”操作，激光治疗也能造成灾难性的后果。特异的即时皮肤反应或终点在临床中有价值，因为与期望（即治疗性）、非期望（即损伤的警示终点或副作用）或偶然事件的发生存在对应潜在机制，故可用于临床。临床终点的观察安全、可靠，能指导医生进行适当治疗。本文介绍特异性皮肤病激光治疗中的警示终点，随后的文章介绍治疗终点及其潜在机制和应用。（JAmAcadDermatol;74:-19.）
关键词：不良反应；终点；激光；光照；皮肤；警示。
引言
内容提要:
即时或短期的组织反应，称为终点，可为期望的治疗反应或意外组织损伤提供可靠指示
特异性终点随激光类型、使用正确与否和靶组织的不同而不同
在治疗过程中，临床终点的观察对激光参数的调整至关重要，可提高疗效并避免副作用
激光和其它能源在皮肤科中常被用于血管病变、多毛症、文身、各种色素性疾病、瘢痕、皮肤光老化和皮肤松弛的治疗（表I）。在所有外科手术工具中，激光最精确、选择性最高。在许多情况下，激光治疗可通过针对特异性的“靶”结构或确切的模式进行皮肤损伤的预期，在达到治疗目的的同时，避免明显的额外损伤和瘢痕形成。不同的情况涉及不同的解剖、物理和生理学机制。故特异性即时和早期皮肤反应或“终点”见于各种激光治疗，且与治疗结果相关。其它早期反应都预示着不必要的损伤或现象，导致副作用。
我们介绍激光和其它能源设备在皮肤科临床治疗中有用的早期反应终点及其机制。对特异性的期望（即治疗性）和非期望（即警示性）终点的了解是在皮肤科适当应用激光治疗的关键。这些早期反应终点的机制也是了解激光-组织相互作用的基础。本系列共2篇文章；本文依次介绍警示终点、激光治疗概述、其它能源、与组织的相互作用和激光治疗的安全性。随后的文章介绍与疗效相关的特异性治疗终点。
激光-组织相互作用
内容提要:
光热作用的选择性基于靶组织或色素基团对光的优先吸收
靶组织的激光-组织相互作用在皮肤产生特定的终点
非选择性设备会造成非特异性的终点
光照、射频、微波、超声、等离子和其它能源将能量传入皮肤，产生的效应基于照射位置、能量大小和组织对能量的吸收率。吸收的能量被转化成热能、动能或化学能。在皮肤科，绝大多数以激光和其它能源为基础的治疗通过在特异性靶组织或特定模式下产生热量而发挥疗效。
使用光源时，必须理解描述治疗剂量的基本参数。包括光的波长（nm）、脉冲宽度（秒）、脉冲传递频率（赫兹[Hz]）、能量（焦耳[J]）、能量密度（单位面积上照射的能量，J/cm2）、功率（瓦特[W]，能量输送速率）、功率密度或辐照度（单位面积上传输的功率，W/cm2）和曝光光斑直径（cm）。对于点阵激光来说，治疗区密度（即接受治疗的皮肤占比，常用单位%）和脉冲能量（每个脉冲的J，与治疗深度对应）也很重要84。
在皮肤科，许多激光治疗基于选择性的光热作用（selectivephotothermolysis，SP），对光吸收的特异性“靶点”（例如血管、色素细胞、毛囊或文身墨水）产生影响1,85。SP取决于靶点对光的优先吸收效应，这由被称为色素基团的光吸收分子发挥作用。例如，血管以血红蛋白作为靶色素基团进行治疗；黑色素小体是毛发和各种色素性病变的靶色素基团；文身墨水或外源性色素是移除文身和创伤性文身的色素基团。氙灯光源（强脉冲光[intensepulsedlight，IPL]）的宽谱光通过滤光片到达靶色素基团，在一定程度上模拟了激光。通过选择不同波长的光源，可对不同色素基团产生影响。一般IPL光源的选择性比激光差，故副作用发生率更大86。
因为SP，短暂的脉冲光限制了对靶点周围组织的损伤。通过脉冲提供的能量，光吸收靶点将变热，随后热能弥散到周围组织中。这将对靶色素基团和皮肤造成特异性反应，称为终点。选择的脉冲宽度将等于或稍短于靶组织冷却所需的时间，即热弛豫时间。小的靶点冷却更快，在SP中所需的脉冲宽度更短。皮肤激光的SP脉冲宽度较广。例如，一个文身墨水颗粒（~0.05-1μm）在小于1微秒内冷却，故纳秒和皮秒激光脉冲被用于移除文身。相比之下，一个毛囊终端（~75-μm）需要数毫秒才能冷却，故需使用1到毫秒的激光或IPL脉冲进行永久性脱毛。1毫秒是1纳秒的万倍。较宽的脉冲宽度伴随不同的损伤机制和相应的临床终点。由于IPLs发出的宽谱光在一段波长范围内，故终点的特异性小。
非选择性治疗设备发出的能量可被水吸收。由于皮肤充满了水分，这些波长并不是由特定靶点选择性吸收。这些设备有终点，但总体上无特异性。它们包括各种电外科、射频、聚焦超声等发出的波长和被水吸收的红外线、剥脱性激光和非剥脱性激光设备。非选择性治疗设备对组织致热的深度和模式基于能量传递的部位。
剥脱治疗通过令组织汽化而移除靶组织。例如，激光皮肤磨削术是一种使用CO2或铒激光破坏掉薄薄的表皮和浅层真皮的经典技术52,87。这些激光器发出的激光波长极易被水吸收88。对于激光皮肤磨削术来说，激光能量被均匀地传递到皮肤表面，此时即时反应终点被用于判断治疗深度。
非剥脱治疗是指能给组织加热但不汽化的治疗。相关设备的即时反应终点通常涉及组织的热凝固。水对包括非剥脱性点阵激光在内的相关设备发出的红外线波长吸收度弱或适中。皮肤科的非剥脱治疗设备还包括射频和超声，它们能让真皮深部组织和皮下脂肪产生热凝固72,73。聚焦超声的能量能够在软组织深部造成小区域的热损伤，即接近聚焦模式77,78。
为获得不同的临床效果，点阵激光治疗有不同模式下的剥脱性或非剥脱性激光。点阵激光的能量以阵列的微小光束形式传递，可在每平方厘米的皮肤上造成多达0个的小创口，称为微小热损伤灶（microthermalzones，MTZs）。此时部分（≦50%）皮肤将受到损伤，但由于每个MTZ都被未暴露的完整组织包围，故损伤愈合迅速。非剥脱性点阵激光可延伸出约2mm深的柱状热损伤53。剥脱性点阵激光令一个垂直于皮肤的小管道（直径0.1-0.3mm）阵列汽化，损伤延伸至3mm89。传递至每个MTZ的能量决定治疗深度，同时每单位面积皮肤上的MTZ数量决定治疗比例或治疗面积。
靶色素基团（或靶组织）和光源之间的激光-组织相互作用能引发一个可重复的临床反应。部分临床反应会移除或部分移除靶组织，具有临床疗效。其它临床反应可能会导致瘢痕或其它不良事件，是皮肤过度损伤的警示。
激光治疗的安全性
内容提要:
激光和其它光源能造成严重危害
激光和强脉冲光能导致失明和不可逆的眼损伤——绝对不能在无防护眼罩和周围防火措施的情况下发射激光
除护目镜前应将激光器和光器件调至待机模式
发射激光前应戴防护镜
激光器和IPL设备能造成十分严重的危害，特别是眼损伤。危害包括物理性的，如火灾、触电，眼睛和皮肤损害；也包括生物性的，如吸入含传染性病原体的烟雾90。任何操作这些设备的人员都应接受全面的安全培训。美国激光学会曾发布一份激光安全指南91。所有操作员均应佩戴护目工具，并做好防火措施和烟雾回收。保护患者和治疗室中的每个成员是每个操作员的责任。
眼睛特别容易受到不可逆的损伤92。即便是1纳秒的激光暴露，也能造成眼损害和失明。视网膜、角膜和水晶体均极易受损。
本文描述的终点在无激光防护镜的裸眼下观察效果更佳。此时最重要的是将激光器调至“待机”模式，且在激光发射前应戴防护镜。
警示终点
高温能引起广泛的组织反应，具体取决于加热部位、温度、持续时间和速率。即使是低于水沸点的热度，也能破坏酶、结构蛋白、细胞膜、DNA和RNA等大分子结构。在约42℃以上的非致死性温度，细胞将进入“热休克”，即一个有效抑制正常新陈代谢并部分阻断细胞凋亡的生存反应。热休克是一个临床不可见的细胞反应。从50℃到℃时，绝大多数蛋白质将变性并凝固（相互聚集），杀伤细胞并引起一些可见变化。蛋白质变性一个是基于温度和时间的速率依赖过程。因此，皮肤细胞可以承受短时间的高温（例如℃下持续千分之几秒），但在55℃的中等温度下数秒将被杀死93,94。不同的皮肤细胞类型对热损伤耐受性的差异不大95,96。
寻找尼氏征
内容提要:
警示终点是激光照射后的即时或不久后的皮肤反应，意味着组织损伤
尼氏征是表皮坏死、对应的真皮与表皮失去粘附的指征
在某些特定的情况下尼氏征是可取的
角质形成细胞坏死后将在5分钟内出现尼氏征阳性表现。当临床医生用手指轻柔地侧向压力时，表皮将从真皮上分离97。此时尼氏征（图1和2；表II）是由角质形成细胞和真皮间粘附的缺失引起。该终点是表皮坏死的警示，表明开放性伤口后将可能伴随水疱、糜烂或溃疡，且感染、色素变化或瘢痕形成的风险也随之增加。
激光治疗时应寻找尼氏征，尤其是表皮坏死风险高或患者诉剧烈疼痛时。典型的情况包括使用任何可见光或近红外激光或氙气光源（IPLs）治疗深色或色素性皮肤、使用任何高能量密度或高能的非剥脱设备、意外的脉冲堆积（皮肤特定部位快速重复暴露）和治疗过程中不能让皮肤得到适当冷却时。由于激光/IPL治疗后整个治疗区都会出现红斑和水肿，故皮肤烧伤的程度难以评估。尼氏征可单独出现，不伴其它任何可见的I度或II度烧伤指征。强烈建议在这些设备的测试光斑暴露5分钟后进行尼氏征检查。
理论上尼氏征可作为治疗终点。首次激光换肤或使用Kono技术治疗先天性黑素细胞痣后，常出现尼氏征-。在这些情况下用无菌纱布垫轻揭表皮，将使二次激光治疗到达皮肤更深处（图3）。此时发生副作用和瘢痕的风险与临床经验密切相关。否则，临床上使用激光治疗的过程中，并没有尼氏征作为治疗终点的指征。
皮肤冷却：不足还是过度？
内容提要:
II度、III度和“冲压”烧伤，是由于皮肤接触冷却窗口或设备的误用造成的损伤
点状或新月形的烧伤或红斑表明皮肤冷却不足或错位，或技术应用欠佳
在激光、IPL或其它能源为基础的治疗中积极进行皮肤冷却，可以保护色沉皮肤、减轻疼痛和降低皮肤烧伤风险。可通过冷的外部介质进行皮肤冷却，包括固体（例如一些IPL和激光器的冷却窗）、液体（例如制冷剂喷雾冷却）和气体（例如强冷气体）。操作规范时，皮肤冷却能减少副作用的风险，并允许更大的治疗量。但皮肤冷却方法的误用或设备故障仍能造成损伤98,,。无论是冷却不足还是冷却过度，均会对皮肤造成损伤。冷却过度的皮肤呈霜白色，易于观察。
使用冷却窗口设备时，若与皮肤的接触不良，将引起操作者依赖的暴露后即时皮肤烧伤（图1）。半导体激光、IPLs、射频（RF）或超声治疗设备均有可能引起这样的后果。使用深穿单极RF或超声治疗时，可造成脂肪损伤，伴有皮肤小凹陷。II度和III度烧伤的警示终点如下：剧烈疼痛、明显红斑、局部水肿、起水疱、表皮飞溅（即成块的表皮从皮肤分离，附着在激光机头窗口上）、糜烂或溃疡（图4-6）。这些医源性的烧伤可能会出现糜烂/溃疡、结痂、色素改变、继发感染和瘢痕。
不恰当地使用冷却窗口设备会给治疗带来额外的风险。在激光/IPL脱毛中，若一块烧焦的头发粘附在接触窗口设备上，这块烧焦的组织将强烈吸收每次激光脉冲的能量，随即形成后续脉冲的“冲压”烧伤模式（图6）。仅需在使用前和使用时及时清洁窗口就可以避免这个潜在的不良反应。
一些激光设备包含“动态”制冷剂喷雾冷却装置，可在给予激光脉冲前（后）即时给皮肤表面覆上非常冷（近-50℃）的氟碳液体。制冷剂喷雾冷却可用于一些脉冲染料、紫翠玉宝石和钕：钇铝石榴石（Nd:YAG）激光中。若使用得当，制冷剂喷雾冷却对保护色沉皮肤免受激光导致的损伤和减少水疱、疼痛以及肿胀的风险十分有效。然而过长的喷雾冷却时间（例如＞ms）可以冻伤皮肤，特别是在联合其它冷却装置、比如冷气冷却时。
警示点为亮白色的霜持续数秒（图7）。制冷剂喷雾和激光治疗区之间的错位也能引起弧形或新月形（“moonshaped”）的皮肤损伤。即使设备对齐，激光机头不垂直于皮肤进行冷却也同样能引起新月状的损伤。有时尚不清楚这些弧形损伤是冻伤还是烧伤，但对齐激光/制冷剂机头并密切观察治疗终点就能避免这些损伤。
皮肤萎缩是真皮损伤的标志
内容提要:
皮肤收缩和“pucker征（皮肤皱褶征）”是真皮烧伤的标志，对应胶原蛋白的热变性
真皮萎缩时皮肤轻微隆起、变硬
意外剥脱是热损伤的表现
“烧焦”意味着严重烧伤，对应组织炭化
I型胶原蛋白是真皮含量最丰富的蛋白质。当加热温度超过70℃时，I型胶原蛋白将进入螺旋构象，导致皮肤即时萎缩94。这个终点常意味着真皮受到明显热损伤。在某些情况下，适当的即时萎缩是有效的治疗终点（例如末次剥脱性激光换肤或高密度剥脱性点阵激光治疗时）。然而，在不需要真皮损伤的情况下，即时萎缩是一个不良的警示终点，临床医生须立即停止治疗并对患者进行再评估。例如，在非剥脱性激光和任何选择性光热作用下（如血管病变、色素性病变、移除文身或脱毛）的治疗时，不应见到即时皮肤萎缩。除激光外，该警示征还可见于IPL、RF、超声和等离子治疗中。
可通过多种方式观察萎缩情况。首先，皮肤在激光照射时会出现明显收缩。但佩戴激光护目镜时很难观察到这一点，而使用封闭性机头时则更不可能观察到这个情况。“pucker征”是另一个更可靠的皮肤萎缩指标——皮肤表面的线条呈放射状，指向激光或其它设备照射的中心（图8）。一个更微妙的征象是：真皮即时萎缩后，皮肤会轻微隆起，触之变硬。
使用任何IPL设备治疗文身最常见的副作用是瘢痕，但可以预防。选择性光热作用对于文身来说，所有IPL设备的脉冲宽度均过长99。皱唇征偶见于这种IPL不恰当使用的情况。
可控的组织剥脱是令疣体和其它皮肤损害汽化、激光换肤和剥脱性点阵激光治疗的目标，然而其它的剥脱性治疗往往会造成额外的组织损伤。应用任何非剥脱性的治疗时均不应见到组织剥脱。除了作为热烧伤的信号外，组织剥脱只意味着伤害，此时应立即给予补救措施。例如，使用Q开关激光治疗文身时，可能会出现活组织块从皮肤上爆出，溅到治疗医师的情况。依据国家不同，好文身者较一般人群更有可能患病毒性肝炎或HIV,,。若患者患有上述疾病，医务人员会直接接触到具有传染性的组织剥脱碎片。此外，剥脱组织飞溅、激光治疗时部分燃烧的毛发或IPL脱毛时产生的烟雾也具有刺激性或毒性88。
炭化是另一个警示终点。若组织含水量低时仍持续治疗，将会发生部分燃烧反应，组织表面随之炭化。炭化是由附着于组织表面的薄层黑色或深棕色的炭组成（图1和9）。皮肤炭化通常与过度的热损伤有关（例如激光[常规或点阵]或等离子设备使用不当或故障）。
其他特异性的警示终点
内容提要:
Q开关激光治疗中的即时蓝灰色色素沉着反应标志着金质沉着病，即患者接受金盐治疗后的一种潜在永久性副作用
Q开关激光治疗中的即时文身变深反应意味着文身墨水发生化学变化，接下来的治疗将难以移除文身
皮肤的即时金属灰漂白反应是真皮受热过度的迹象
一些警示终点具有高度特异性。若予曾接受金盐治疗的患者Q开关激光治疗，常即时引发皮肤永久性蓝灰色色素沉着。这是激光诱发的金质沉着病，一个因Q开关激光和金元素相互作用造成的特异性警示终点，常在皮肤中持续终生。在Q开关激光治疗前获得金盐治疗史，可以避免这种情况发生。然而部分患者并不记得数十年前的金盐治疗史，或意识不到既往史中曾有金盐暴露，除非患者曾接受明确的金盐治疗，如应用金硫代苹果酸盐治疗关节炎。尤其是对于曾患类风湿关节炎的患者，一个良好的习惯是在皮肤隐蔽的非暴露部位，例如上臂内侧，进行一次激光脉冲试验，然后在不佩戴激光护目镜的情况下寻找是否有蓝灰色皮肤色素沉着（图10）。部分激光诱发金质沉着病患者可通过后续的长脉冲激光或IPLs治疗改善病情。
文身墨水变黑是另一个Q开关激光治疗的警示终点,。含红色三氧化二铁或白色二氧化钛的文身墨水在暴露于Q开关激光后通常会变呈黑色或暗灰色，这被认为是三氧化二铁还原成氧化亚铁的结果。文身墨水变黑是不可逆的反应，但偶尔可以通过后续的激光治疗移除变深的文身。激光诱导文身墨水变黑的情况最常见于永久性唇线或文眉等美容性文身的治疗。常见的颜色包括肉色、粉色、玫瑰红或其它红色。
最后，应用血管靶向激光时，血管性皮肤损害的即时金属灰漂白反应标志着非特异性的真皮损伤，须立即采取补救措施或采用更佳的冷却方法（图11）。这在使用近红外激光，例如紫翠玉宝石、Nd:YAG或半导体激光进行血管破坏时尤其重要10。血管过热会导致热能从靶血管向外传递，引起周围真皮损伤。损伤在临床上分为坏死、溃疡、结痂和可能的瘢痕。
总之，激光或IPL治疗中特异性而可观察的反应是治疗性的有益反应、意外皮肤损伤警示或其它意外事件的标志。这些终点比各种设备和指征的“剂量”设定说明更有用。个体化地使用并推荐对症的医疗设备、问取完整的病史、做好患者及其皮肤的治疗前准备工作、熟练地使用医疗器械并适当调整设备参数是医生的责任。对每个色素基团的适宜波长、剂量、脉冲宽度和皮肤冷却的选择是成功的关键。
皮肤尼氏征、II度和III度烧伤征、表皮冲压烧伤、即时皮肤萎缩和炭化是与治疗能量、设备、脉冲宽度选择或使用不当，或冷却失败相关的警示终点。Q开光激光有特异性的警示终点，例如金质沉着病和文身墨水即时变黑。血管过热时可观察到皮肤即时金属灰漂白反应。由于皮肤色素和敏感性的变化常见，且设备的输出和校准精确度随不同的制造商、时间推移和日常维护而变化，故应将皮肤反应终点替代“说明书”进行使用。试验性治疗后和正式治疗时仔细观察警示终点，可以降低严重副作用的发生风险。
医院媒体实验室的SteveConley对本文的贡献。
JAmAcadDermatol;74:-19?bytheAmericanAcademyofDermatology,Inc.
（主题负责人：吴文育；审校：陈敬；翻译：许凤妮，四川大学广西皮肤病防治研究所)
激光与光疗后的皮肤即时反应
治疗终点反应：如何获得疗效
MollyWanner,MD,MBA,aFernandaH.Sakamoto,MD,PhD,a,bMathewM.Avram,MD,JD,a,bHenryH.Chan,MD,PhD,cMuradAlam,MD,MBA,dZeinaTannous,MD,eandR.RoxAnderson,MDa,bBoston,Massachusetts;Pokfulam,HongKong;Chicago,Illinois;andBeirut,Lebanon
学习目标
通过此次学习，参与者应该认识到不同的激光治疗的终点反应，掌握激光与组织的相互作用，选择恰当的终点反应来优化治疗。
申明
编辑
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作者
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策划人
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临床终点反应是指在激光治疗过程中发生的即时或早期组织反应，指导激光操作医生提供安全有效的激光治疗。某些终点反应则警示皮肤损伤，其他一些则预示着治疗有效。本系列第一篇论文将综述具有不良和警示作用的终点反应，重点昆明白癜风医院北京哪家医院治白癜风最好
