肺癌骨转移诊疗专家共识（版）（下）中国肺癌杂志年2月第17卷第2期ChinJLungCancer,February,Vol.17,No.2孙燕管忠震廖美琳于欣王长利王洁牛晓辉石远凯支修益刘云鹏刘孟忠张沂平杨跃沈靖南陈公琰周清华周彩存郭其森唐丽丽段建春梁军章英剑程颖6、治疗治疗肺癌骨转移的目标是提高生活质量、延长生命、缓解症状及心理痛苦、预防或处理病理性骨折、解除神经压迫等骨相关事件。肺癌出现骨转移时即为全身性疾病，应采取以全身治疗为主的综合治疗方式，包括：肺癌（原发病）的系统治疗(化疗及分子靶向治疗）、放疗、手术、止痛、双膦酸盐和心理支持治疗。治疗原则：以全身治疗为主，其中化疗、分子靶向治疗可作为肺癌的抗肿瘤治疗方式，具体原则可参照原发性肺癌诊疗规范（版）。合理的局部治疗可以更好的控制骨转移相关症状，其中手术是治疗孤立骨转移灶的积极手段，而放射治疗也是有效的局部治疗手段。双膦酸盐可以预防和延缓SRE的发生。对症止痛治疗可明显改善患者的生活质量。应根据患者的机体状况、肿瘤病理学类型、病变累及范围（临床分期）和发展趋势，采取多学科综合治疗（MDT)模式，有计划、合理的制定个体化综合治疗方案。主要抗癌方法的适应症：化疗及分子靶向治疗：多发骨转移灶放疗：孤立骨转移灶（体外放射治疗）、多发骨转移灶（放射性核素治疗）、脊髓外压迫、外周神经肿瘤性压迫或侵犯所致疼痛或功能障碍手术：病理性骨折及脊髓压迫固定术镇痛药：骨痛双膦酸盐：诊断明确的骨转移心理治疗：出现抑郁或焦虑的患者6.1化疗及分子靶向治疗6.1.1化疗肺癌骨转移患者治疗前一般情况评估见附件2(PS评分）。化疗适应症：PS评分U分（附件3,ZPS评分，5分法），重要器官功能可耐受化疗。对于小细胞肺癌（smallcelllungcancer,SCLC)的化疗PS评分可放宽至3分。含铂双药联合化疗是晚期肺癌患者的标准一线方案，在缓解率和生存期方面均显著优于单药方案。研究表明，对肺癌原发灶有效的化疗药物（联合铂类的第三代双药方案，如长春瑞滨联合铂类-NP方案、吉西他滨联合铂类-GP方案、紫杉醇联合铂类-TP方案、多西他赛联合铂类-DP方案），对骨转移灶并非一定有效，故骨转移灶的局部治疗仍是不可或缺的治疗方式；三药方案能够提高化疗的有效率，但毒性有所增加，且不能改善患者总生存；非铂方案可作为不能耐受铂类毒性患者的一线方案。全身化疗可改善患者一般情况，提高生活质量。对于骨转移，一般需同时联合双膦酸盐药物，具体参考见《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》中复发和转移一章及《原发性肺癌诊疗规范(版）》，鼓励患者参加临床试验。6.1.2分子靶向治疗肺癌的分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的驱动基因，从分子水平上阻断肿瘤信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导凋亡，甚至使其完全消退的全新的生物治疗模式。根据药物的作用靶点，肺癌常用的分子靶向治疗药物包括：(一）以EGFR突变为靶点表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EpidermalGrowthFactorReceptorTyrosineKinase,EGFR-TKI)，如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼，在具有EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌患者中的疗效已经得到肯定。对携带EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌骨转移患者，EGFR-TKI可作为一线治疗方案。(二）以EML4-ALK融合基因为靶点中国非选择性非小细胞肺癌人群EML4-ALK(棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶，EchinodermMicrotubule-Associated-Protein-Like4-AnaplasticLymphomaKinase)融合基因发生率约为4%。克唑替尼是ALK(间变性淋巴瘤激酶，anaplasticlymphomakinase)、MET和ROS-1(C-ROS原癌基因1酪氨酸激酶，C-RosOncogene1receptortyrosinekinase)酪氨酸激酶的抑制剂，对有EML4-ALK融合基因的晚期非小细胞肺癌患者的疾病控制率可达60%-70%，已经成为继EGFR-TKI后又一种具有明确分子靶点和疗效预测标志的靶向药物。(三）以VEGF为靶点的治疗贝伐单抗是人源化抗血管内皮生长因子受体（VascularEndothelialGrowthFactorReceptor,VEGFR)的单克隆抗体，可以与VEGF结合，使之不能与受体结合，抑制肿瘤新生血管形成。在非鳞型非小细胞肺癌贝伐单抗与化疗联合应用能够提高非鳞型非小细胞肺癌的疗效并延长患者生存。贝伐单抗联合含铂双药化疗药物是目前晚期非鳞型非小细胞肺癌的标准一线治疗方案之一。6.2放射治疗放射治疗是肺癌骨转移有效的治疗方法之一，能够减轻/消除症状、改善生活质量、延长生存，还能预防病理性骨折和脊髓压迫的发生及缓解脊髓压迫症状。放射治疗包括外照射和放射性核素治疗两类。6.2.1体外放射治疗体外放射治疗是肺癌骨转移姑息性放疗的首选方法，对经化疗和双膦酸盐治疗后仍无法缓解的顽固性疼痛、椎体不稳、即将发生病理性骨折和脊髓压迫症的患者（对于已有明显脊髓压迫可先请神经外科确定有无手术指征），局部放疗可迅速有效地缓解骨破坏和软组织病变导致的疼痛。对于长骨骨折病人，放疗可有效控制疼痛，并有可能促进骨折愈合。双膦酸盐阻止肿瘤细胞由G2期和M期向S期转换，使细胞停滞于放疗敏感的细胞周期时段延长，故可常规联用双膦酸盐以增强骨转移灶对放疗的敏感性。(一）治疗前评估患者全身症状及其他部位肿瘤情况评价：①患者全身状况及其他部位肿瘤情况评价：1)PS评分2,全身病变稳定：较高剂量较长时间；2)PS评分2-3，其他部位进展：较低剂量较短时间；②骨转移部位：1)承重骨即使无症状亦可预防照射;2)非承重骨其他治疗手段缓解疼痛症状无效、影响功能。(二）体外放射治疗适应症：①有疼痛症状的骨转移灶，缓解疼痛及恢复功能；②选择性的用于负重部位骨转移的姑息性放疗（如脊柱或股骨转移）。骨痛需要放疗的SRE定义：①非承重骨的骨转移，伴骨痛（VASM分），经中度止痛药无效而接受放疗属于SRE;②承重骨骨转移，伴疼痛（VASM分）接受放疗属于SRE;③承重骨骨转移无疼痛，但有明显骨质破坏而接受放疗则属于伴随治疗。(三）体外放射治疗常用剂量及分割方法（选择下列方法之一）：①cGy/次，共10次；②cGy/次，共6次；③cGy/次，共5次；④cGy/次，单次照射（顽固性疼痛、已发生或即将发生的病理性骨折的患者，推荐剂量为8Gy/次-10Gy/次）。(四）单次放射及多次放射的适应症：单次放射适用于：①用于非中线骨转移；②行动不便急需解决骨痛的患者。多次放射适用于：①因其他治疗止痛无效因疼痛需要放疗的骨转移患者；②有骨折风险患者。对大多数无椎体骨或重要结构骨转移的初治骨转移瘤患者，可推荐单次大剂量放疗。但再放疗和病理性骨折的发生率高于分次放疗。推荐单次放疗用于活动及搬运困难的晚期肺癌骨转移患者。(五）疗效评价：①疼痛改善程度：完全缓解，指疼痛明显减轻或基本消失，恢复正常活动，基本可以不用止痛药;部分缓解，指疼痛减轻，止痛药使用明显减少。因骨转移所导致的功能障碍部分缓解；无效，疼痛略减轻或无明显缓解，止痛药物剂量不能减少。②影像学检查。6.2.2放射性核素治疗放射性核素治疗是肺癌骨转移的一种有效的治疗手段。放射性核素治疗应严格掌握适应症，不能优先选择。主要是由于部分患者放射性核素治疗后会出现明显的骨髓抑制且恢复较慢，影响化疗等后续全身治疗。因此，放射性核素治疗前应影像学确认，多学科共同评估，为患者选择合适的治疗及恰当的治疗时机。(一）分类目前骨转移癌放射性核素治疗的常用药物包括:89Sr和Sm。89Sr:是骨转移内科放射治疗中最常用的核素药物，半衰期50.6天，组织中最大射程6.67mm，发射纯β射线，化学性质类似于钙，聚集在成骨活跃的部位。Sm:半衰期46.3小时，组织中射程3.4mm,发射β及γ射线。(二）适应症及禁忌症适应症：①骨转移肿瘤患者伴有明显骨痛；②经临床、CT或MRI、全身骨显像和病理确诊多发骨转移肿瘤，尤其是前列腺癌、乳癌和肺癌骨转移患者且全身骨ECT显像病灶处有放射性浓聚；③原发性骨肿瘤未能手术切除或残留者，或伴转移者；④WBC3.5x/L，PLT80x/L。禁忌症：①骨显像示转移灶仅为溶骨型冷区；②严重骨髓、肝、肾功能障碍的患者；③近期（6周内）进行过细胞毒药物治疗的患者。(三）注意事项：①与最后一次化疗或放疗时间间隔一个月为宜；②因骨髓抑制风险较高，恢复较慢（约12周），治疗前行血常规及肝肾功能等常规检查；③治疗前需取得CT或MRI、全身骨显像或行局部活检组织学证实骨转移。(四）常用剂量及方法89Sr的常用剂量为1.48MBq(40μCi）/kg体重，或（-)厘MBq(3mCi-4mCi)/次，3个-6个月后可重复应用；Sm的常用剂量为（18.5-22)MBq/kg体重（总量不超过40mCi)，2个-3个月后可重复应用。给药方法:一次静脉注射。(五)疗效评价对肺癌骨转移尤其是多发性转移灶有明显疗效，可使部分骨转移灶缩小或消失。通过破坏肿瘤组织缓解骨痛，但镇痛效果起始时间不定，多在用药后1-2周开始起效。6.3手术治疗肺癌易于发生骨转移，由于治疗的进步，其总体中位生存期较前不断提高，同时出骨的合并症发生率亦增高，如不对骨转移灶进行治疗，病人生存质量将受到极大影响。无论肿瘤细胞直接破坏骨质，还是由于肿瘤骨转移所致破骨细胞活性增加而骨质下降，都会出现肿瘤包块形成、骨强度下降。溶骨破坏的结果就是运动系统功能受损。生命在于运动，肺癌骨转移的治疗与原发病变的治疗一样重要。6.3.1外科治疗的主要目标(1)获得骨转移病灶的组织学诊断，便于肿瘤的进一步内科治疗。(2)缓解疼痛。(3)防止或固定骨折。(4)恢复或维持肢体的运动。(5)便于综合治疗。(6)便于护理。(7)脊柱病变，明确诊断，治疗原发肿瘤。(8)提高生存质量。(9)减少或避免运动系统功能受损所引发的并发症，间接延长生存期。6.3.2外科治疗原则1)预计病人可存活三个月以上。2)全身状况好，能够耐受手术创伤及麻醉。3)预计外科治疗后较术前更好的生活质量，能够立即活动，要有助于进一步治疗和护理。4)预计原发肿瘤治疗后有较长的无瘤期。5)经全身治疗后，溶骨病灶趋于局限、骨密度增高。6)孤立的骨转移病灶。7)病理骨折风险高者。6.3.3外科干预治疗时机1)有恶性肿瘤病史，影像学及组织学检查为单发骨转移者。2)负重骨出现平片可见的骨破坏。3)保守治疗后，骨破坏仍继续加重的患者。4)保守治疗后，疼痛仍继续加重的患者。5)保守治疗后，运动系统功能仍不能恢复者。6)已经出现病理骨折的患者。7)有神经压迫症状者。8)脊柱溶骨性破坏，出现截瘫危险性大的患者。9)放、化疗治疗不敏感骨转移灶，如肾癌骨转移等。6.3.4手术适应症（一）负重长管状骨内固定的适应证：即将发生骨折。已发生骨折。病变直径2.5cm。病变50%皮质。完全溶骨。负重下疼痛。放疗后疼痛。在病理骨折前进行外科治疗，最能极大提高生存质量，使病人免受骨折之苦。预防性内固定的治疗比较骨折的治疗要简单、安全的多。应用病理骨折风险预测系统可以指导预防性内固定的实施，评分7分以下可暂时不考虑手术，而评分7分以上有高骨折风险，应进行手术治疗。（二）脊柱转移癌：1)神经功能受损。2)脊柱不稳定。3)即将发生骨折。4)疼痛。（三）骨盆转移癌：1)髋臼即将或已发生病理骨折。2)顽固性疼痛。3)对侧即将发生骨折而需外科治疗。6.3.5外科禁忌症对于下列因素应考虑非手术治疗：高度恶性侵袭性原发肿瘤。预计原发肿瘤治疗后无瘤生存期短于3个月。经全身治疗后，骨转移灶的溶骨破坏未见好转。全身多发骨破坏。涉及多器官转移。全身一般条件差，有手术禁忌症。6.3.6外科治疗的基本思想及关键点骨转移瘤的治疗需多学科协作，骨科医师、肿瘤内科医师及放疗科医师应分工明确。在制定治疗方案时应考虑的因素包括：预期寿命、肿瘤的类型和分期、有无内脏转移、Karnofsky和Burchenal患者状况评分、发现原发灶至出现转移灶的时间、病理骨折的风险以及对化疗、激素疗法和放疗敏感程度的预测。其外科治疗的基本思想：无需期待骨愈合，固定要即刻坚定。长管状骨转移癌外科治疗关键点：内植物坚强、稳定。包括所有骨强度降低区。尽可能切除肿瘤。内植物寿命长于病人寿命。脊柱转移癌外科治疗关键点：病变多发生于椎体，应采用前入路。对病变部位尽量切除肿瘤，彻底解除对脊髓的压迫。避免单纯后路椎板减压术，这会加重脊柱的不稳定性。前路重建纠正后突畸形，后路重建维护脊柱稳定性。椎体成形术并不完全适于椎体转移癌的治疗，风险大，下列情况不推荐使用双膦酸盐：①ECT异常，X线正常，CT或MRI也未显示骨破坏；②存在骨转移风险（LDH或ALP增高）的患者。6.5.4用药时间及停药指征一旦确诊肺癌骨转移应即刻应用双膦酸盐。研究证明双膦酸盐用于转移性肿瘤的中位时间为9个-18个月。因此，除非不能耐受该类药物的不良反应或出现禁忌症，应推荐至少应持续用药9个月以上，并根据患者获益情况考虑是否长期用药。停药指征：①用药过程中检测到与双膦酸盐治疗相关的严重不良反应；②治疗过程中出现肿瘤恶化，或出现其他脏器转移并危及患者生命；③继续用药不能获益。另外，研究表明患者治疗期间出现骨痛加重或SREs时，继续接受唑来磷酸治疗，可以减少再次发生SREs的风险，因此在应用某种双膦酸盐治疗过程中即使发生SREs仍建议继续用药，换药是否获益还有待更多的临床研究结果证实。6.5.5不良反应及用药注意事项双膦酸盐有较好的耐受性，主要不良反应包括:流感样症状（骨痛、发热、疲乏、寒战及关节痛和肌痛）、不需治疗的无症状血浆磷酸盐水平降低、低钙血症、肾功能损害、颌骨坏死（ONJ)等，偶有注射部位的轻度反应。很少有因不良反应而中断治疗，未见长期不良反应。用药注意事项包括：①用药前监测患者血清电解质水平，重点
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