导言
妊娠期肝病与常见肝病的差异性较大，提高其认知度和诊断水平尤为重要。作为肝病科医生，应从发病机制、诊断及治疗等方面对妊娠期肝病研究进展进一步了解。
妊娠时肝脏在大小、形态、血流、代谢等方面较正常人群均有所不同。临床上将妊娠状态下出现的肝功能异常或黄疸称为妊娠期肝病。本文从妊娠期特有肝病[如妊娠期急性脂肪肝(acutfattylivrinprgnancy，AFLP)、妊娠期肝内胆汁淤积综合征(intrahpaticcholstasisofprgnancy，ICP)、妊娠高血压综合征(prgnancyinducdhyprtnsionsyndrom，PIH)和溶血、肝酶升高、血小板下降(hmolysislvatdlivrnzyms，lowplatlts，HELLP)综合征]，妊娠期合并肝病如合并病毒性肝炎或药物性肝损伤等方面探讨其发病机制、诊断及治疗的研究进展。
1妊娠期急性脂肪肝(AFLP)
AFLP是以黄疸、肝肾功能损伤、凝血功能障碍为主要特征的妊娠晚期少见疾病。
1．1发病机制
AFLP的发病机制尚未明确，有研究认为主要原因之一为孕产妇体内雌激素对线粒体脂肪酸氧化发生障碍，显微镜检查示线粒体不规则肿大伴半透明包涵体形成，而脂肪酸在胎儿生长、发育和代谢等过程中发挥重要作用。其他阻碍脂肪酸氧化的因素如感染、应激、药物、多胎妊娠等也影响AFLP的发生。
1．2临床表现
AFLP多发生于妊娠26—40周，大多数发生在妊娠35周左右。多数患者初期可出现乏力、纳差、恶心、烦渴、上腹痛等症状，约1周后出现进行性加深的黄疸、凝血功能障碍及肾损伤等，分娩后多数症状可缓解，如不及时分娩，症状加重可出现急性肝肾功能衰竭，少数患者可出现弥散性血管内凝血，甚至是多器官功能障碍。
1．3诊断
(1)妊娠患者既往无肝炎病史，肝炎病毒抗体系列检测均为阴性。(2)妊娠晚期出现乏力、恶心、呕吐、烦渴、上腹痛等消化道症状，并出现进行性加深的黄疸，甚至出现消化道出血、肝性脑病。(3)肝肾功能异常：ALT／AST、ALP及TBil升高，尤以DBil升高为主；尿素氮、肌酐及尿酸均有不同程度升高。(4)低血糖。(5)血常规示白细胞升高及血小板下降；凝血功能示凝血酶原时间及活化部分凝血活酶时间延长，凝血酶原活动度及纤维蛋白原降低。(6)部分患者尿蛋白阳性及尿胆红素阴性。(7)病理见肝细胞脂肪样变，HE染色肝细胞呈气球样变，并可见嗜酸性小体存在。(8)B超示肝区弥漫性雪花状，呈“亮肝样”改变。Gutirz等认为，按照上述临床表现并结合相关实验室检查无需肝穿刺活组织检查即可对AFLP进行准确诊断。
1．4治疗
(1)终止妊娠：尽快终止妊娠是治疗的关键垮。术前应积极改善患者凝血功能，根据患者凝血功能输入凝血酶原复合物、纤维蛋白及血浆以改善凝血功能。术后积极促进子宫收缩，从而进一步改善凝血功能。终止妊娠方式的选择目前无确切定论，一般认为以剖宫产为宜，术中应尽量避免全麻加重肝损伤。(2)对症支持治疗：可行保肝、降黄及支持对症治疗，需注意补充新鲜冰冻血浆和白蛋白。(3)人工肝：对经终止妊娠及对症支持治疗后，病情进行性加重患者可考虑在经验丰富的医师指导下行人工肝治疗。(4)肝移植：肝功能进行性恶化不可逆转时，可考虑肝移植治疗。
2妊娠期肝内胆汁淤积综合征(ICP)
ICP是发生于妊娠中晚期以皮肤瘙痒和肝内胆汁淤积为主要症状的妊娠期特有肝病。
2．1发病机制
ICP的具体发病机制尚未完全明确，是一个复杂的多因素参与的过程。性激素可能参与ICP的发生：(1)雌激素通过激活孕烯醇酮x受体，抑制胆固醇7a一羟化酶(cholstrol7a—hydroxylas，CYP7A1)表达，并且通过诱导阴离子转运多肽表达，增加肝细胞摄取胆汁酸的能力；同时雌激素可通过上调CYP7B1及下调胆固醇12a一羟化酶、CYP7A1的表达，增加胆汁酸水平。但Marzi等认为ICP患者中雌激素水平较正常妊娠孕妇未见明显升高，故雌激素参与ICP的形成机制尚未完全明确。(2)孕激素通过影响肝内胆汁酸的吸收和排出来抑制胆汁酸的吸收；硫酸化后的孕激素代谢产物与法尼醇x受(farnsoidXrcptor，FXR)相互作用，影响FXR靶基因的表达，抑制胆汁酸稳态的形成。此外，ICP的发病机制与免疫、遗传、环境、甲状腺激素及微量元素等因素有关。
2．2临床表现
多数患者以皮肤瘙痒为首发症状，夜问加重，尤以腹部及四肢明显，发病后1～3周逐渐出现黄疸，分娩后瘙痒和黄疸迅速消失。严重病例可出现失眠、乏力、脂肪泻等症状。
2．3诊断
ICP的诊断以妊娠中晚期皮肤瘙痒及胆汁酸升高为主要特征，并结合以下标准：(1)肝功能ALT轻度升高，多≤U／L，黄疸指数升高，DBill多≤90umol／L，胆汁酸水平≥10umol／L；(2)出现轻度乏力及消化道症状；(3)分娩后，瘙痒消退迅速，且肝功能迅速恢复。
2．4治疗
(1)对于病情重且估计胎儿可存活患者应尽快终止妊娠，可缓解瘙痒及黄疸，降低死胎、死产发生率。(2)药物治疗：s一腺苷蛋氨酸可减轻胆汁淤积从而改善瘙痒症状；地塞米松既可促进胎肺成熟，又可通过灭活雌激素而减轻胆汁淤积；中医认为茵陈蒿汤可降低ICP患者中胆汁酸水平。(3)重症患者可考虑血浆置换。
3妊娠高血压综合征(PIH)
3．1发病机制
PIH的确切发病机制尚未完全明确，有免疫异常、遗传因素、氧自由基等多因素参与。血管内皮损伤是公认的发病中心环节，内皮损伤可引起舒张血管的物质减少，收缩血管的物质增多，从而引起血压升高。病理基础是全身小动脉痉挛。胎儿可因宫内缺氧，引起生长受限，增加胎死宫内发生率。
3．2临床表现
多发生于妊娠中晚期并可延续至产后2周。轻度患者临床表现不明显或仅出现轻度头晕、双下肢水肿、轻微消化道反应、血压轻度升高等。重度患者可出现头晕、头痛、视物模糊及喷射状呕吐等症状，同时出现大量蛋白尿、黄疸、凝血障碍、全身水肿及高血压持续不下降，严重者出现抽搐及昏迷等子痫表现。
3．3治疗
(1)药物治疗：应行快速解痉、镇静、降压治疗，必要时可行利尿扩容治疗。首选硫酸镁以解除血管痉挛，改善微循环，治疗过程中需密切监测病情变化，避免镁中毒；(2)针对患者出现抽搐、昏迷等子痫症状，应给予抗惊厥、降压、解痉等治疗，如症状持续不缓解，可考虑终止妊娠，避免胎儿宫内缺氧时间延长导致新生儿窒息、死胎。终止妊娠方式根据患者具体情况决定，可适当放宽剖宫产指征。
4HELLP综合征
HELLP综合征是妊娠中晚期的严重并发症，以溶血、肝酶升高和血小板减少为主要特征，是危及母婴生命的PIH严重并发症。
4．1发病机制
简要概括如下：(1)血管内皮损伤；(2)前列环素合成减少，导致血管痉挛、血小板聚集而消耗减少；(3)血流缓慢、血液黏度增加，红细胞变形破碎发生溶血；(4)妊娠期脂质代谢异常导致红细胞膜成分发生改变，更易发生溶血；(5)肝脏血管痉挛，肝细胞肿胀灶性坏死导致肝酶升高；(6)母胎免疫耐受机制的破坏导致母体对胎儿的免疫排斥；(7)隐性遗传性脂肪酸氧化障碍。
4．2临床表现
临床表现缺乏特异性。患者可表现为周身乏力、右上腹痛、恶心、呕吐、水肿、体质量增加、高血压及蛋白尿等；严重者可出现肝出血性梗死、肝昏迷、肺水肿、急性肾衰竭、急性脑水肿等；胎儿可因缺氧而出现早产、宫内窘迫、胎盘早剥、胎膜早破、死胎、死产等。
4．3诊断
对于产前检查有高血压症状的孕妇，如在妊娠晚期出现乏力、右上腹痛、恶心、呕吐、水肿等症状应保持高度警惕。实验室诊断标准如下：(1)血管内溶血：血红蛋白60—90g／L，外周血涂片见红细胞变形、破碎，网织红细胞升高，血清TBil轻度升高，以间接胆红素为主。(2)肝酶升高：ALT70U／L，乳酸脱氢酶IU／L。(3)血小板计数×几。上述生化指标常在分娩后3—5d恢复正常。(4)腹部超声、CT或磁共振(MR)检查：考虑辐射作用，CT或MR对孕妇不是首选检查，仅考虑在急危重症患者及产后进行。如疑有肝撕裂伤、肝脏包膜下血肿等，可考虑行上述检查。Minakami等纠认为通过CT或MR检查还可发现脑出血、脑梗死、脑疝等严重并发症，为临床治疗提供客观依据。
4．4治疗
首先应要积极控制血压，避免增加产妇及新生儿不良结局发生率。糖皮质激素能够促进胎肺成熟、增加毛细血管抵抗力、降低血管通透性、抵抗自身抗体、稳定细胞膜及降低平均动脉压，增加了患者尿量，从而减少降压药的使用。激素治疗效果肯定，不良反应发生少，可降低产妇及新生儿病死率。对孕产妇病情恶化，或出现胎儿宫内窘迫、胎盘早剥，或临产的HELLP综合征患者，推荐采用全身麻醉剖宫产终止妊娠。终止妊娠前建议补充血小板。必要时予血浆置换可改善预后。
5妊娠合并肝病
妊娠合并肝病的发病原因与妊娠无关，常见包括合并病毒性肝炎、药物性肝损伤、急性胆管炎、胆石症等。现简要介绍合并病毒性肝炎和药物性肝损伤。
5．1妊娠合并病毒性肝炎
妊娠合并病毒性肝炎是最常见的妊娠期肝病，蒋佩茹等报道了例妊娠期肝病患者，合并病毒性肝炎者占70.3％，其中乙型肝炎占93.7％。约50％左右的乙型肝炎由母婴传播引起，而围生期或新生儿期感染者大部分会发展为慢性肝炎，因此阻断母婴传播是关键啪。母婴传播主要包括宫内、产时及产后传播，宫内传播为最主要的感染方式。
现行母婴阻断方案主要有分娩前预防、妊娠期药物抗病毒、分娩时预防及分娩后预防。
分娩前预防：HBsAg阳性孕妇，自妊娠28周，注射乙型肝炎免疫球蛋白(hpatitisBimmunoglobulin，HBIG)1次／月，IU／次，可有效降低产妇HBVDNA载量旧。但近期大量结果表明上述方法对阻断意义不大。
妊娠期药物抗病毒治疗：目前抗病毒药物主要有干扰素(IFN)及核苷酸类药物，IFN因致畸、抑制增殖而禁用于妊娠，美国食品药品监督管理局将替比夫定(tlbivudin，LdT)、替诺福韦作为妊娠B级药物，拉米夫定虽为c级药物，但大量临床试验已证实其在母婴阻断中耐受性及安全性良好。HBVDNA高病毒载量是母婴阻断失败的危险因素，降低HBVDNA载量对于提高母婴阻断有至关重要的作用。对于高病毒载量(HBVDNA≥拷贝／m1)的HBV携带者，可在妊娠28～32周时进行抗病毒治疗，维持治疗至产后4周，根据具体情况决定是否继续行抗病毒治疗旧，但陈川英等四1报道，妊娠早期(12周)LdT抗病毒治疗母婴阻断疗效及安全性良好，且随访至胎儿12月龄时无畸形发生，与对照组相比差异无统计学意义。虽然妊娠期抗病毒治疗的安全性存在争议，但大量文献。圳报道抗病毒药物治疗安全且能有效阻断母婴传播。因抗病毒药物可经乳汁代谢，部分学者认为抗病毒治疗期间应暂停母乳喂养。但我国《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南》建议经正规主动联合被动免疫预防后，新生儿均可接受母乳喂养。
分娩时预防：即分娩方式的选择，理论上剖宫产因可减少胎儿暴露于羊水、母血的机会从而减少感染，但部分报道表明口纠剖宫产与自然分娩新生儿HBV感染率差异无统计学意义。
分娩后预防：即主动联合被动免疫治疗，我国《慢性乙型肝炎防治指南(版)建议新生儿注射≥U剂量的HBIG，同时按0、1、6个月方案注射乙型肝炎疫苗，HBIG最佳注射时间为新生儿出生2h内，且越早越好。
5．2妊娠合并药物性肝损伤
常见引起肝损伤的药物主要有抗生素、抗结核药、解热镇痛消炎药、抗肿瘤药、免疫抑制药和激素类药物等，中草药如雷公藤、姜半夏、朱砂、何首乌等也是常见引起肝损伤的药物。妊娠时对某些药物的氧化、结合、水解、还原等代谢过程有一定影响，药物不易通过肝脏解毒或排泄，易出现药物蓄积而中毒。妊娠时因孕激素水平升高，抑制了某些药物与葡萄糖醛酸结合，使某些药物作用时间延长，容易蓄积过量而中毒。临床可表现为发热、皮疹、乏力、纳差、厌油、恶心、呕吐、肝区不适、黄疸、皮肤瘙痒、白陶土样大便等。疑诊为该病时，首先要停用可疑药物，予保肝及支持对症治疗，视病情严重程度决定是否继续妊娠。
来源：临床肝胆病杂志，，32(2)：—
整理：小良
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