肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension，PAH)是一类发病率低、预后不良的疾病，表现为肺动脉压力和阻力进行性升高，最终导致右心衰竭和死亡。未经靶向药物治疗的特发性/家族性肺动脉高压其1、3、5年生存率分别为66％，52％和35％。近年来随着靶向药物治疗，1年生存率由60％~70％提高到了80％~90％，但是长期随访来看仍不容乐观，5年生存率仍然仅有50％左右。而治疗方案往往只是缓解症状和推迟恶化时间，而不能改变疾病的进程与临床后果。这使研究肺动脉高压的病因学成为国际热点，目前研究发现多种基因突变和肺动脉高压发病相关。同时，进一步的研究显示肺动脉高压突变型和临床表型存在一定的相关，基因突变患者发病年龄可能更早，临床症状以及血流动力学指标更差，存在基因突变患者预后不良，在治疗方案的选择以及药物疗效上可能存在差异。一、BMPR2突变和肺动脉高压 研究者早在年对肺动脉高压的家系进行基因分析时就发现了肺动脉高压的致病基因（PPH1）基因，在年进一步确定PPH1基因为属于转移生长因子超家族的骨形成蛋白Ⅱ型受体BMPR2基因。目前BMPR2突变致病的使动因素以及分子机制还不清楚。 研究表明存在基因突变患者发病年龄更早，血流动力学指标更差，突变患者需要进行肺移植的时间提前，在儿童群体缺少大样本研究，既往研究报道对18名年龄15岁儿童BMPR2基因突变阳性者进行相关分析，研究结果提示基因突变阳性患者预后差，生存率显著降低。 BMPR2突变还见于先天性心脏病患者，有研究报道了6％先天性心脏病患者存在BMPR2突变，但由于患者数少未对其临床资料进行分析，我国对先心病相关肺动脉高压患者进行基因检测，发现例先天性心脏病患者中有22例患者存在BMPR2突变，其突变概率为7.5％，并且多见于术后肺动脉高压患者。作者认为存在BMPR2突变是CHD患者存在肺血管病变的易感因素。这就提示了BMPR2突变阳性先天性心脏病患者肺血管病变更重，对这类患者，基因检测成为必要。 关于BMPR2突变患者的药物疗效的临床研究较少，相关研究指出应用依前列醇、口服西地那非、他达拉非，波生坦、安贝生坦可以改善患者的心功能，提高血氧饱和度，但不能改善患者的预后，对于BMPR2突变阳性患者尽管进行了积极治疗包括应用静脉药物仍然疗效欠佳，最终需要进行肺移植。二、ACVRL1突变和肺动脉高压 年报道了一些肺动脉高压患者存在ALK1基因突变，同时可能还合并遗传性出血性毛细血管扩张症，该病的特征是皮肤粘膜的毛细血管扩张，反复出血，以及内脏器官动静脉畸形，导致毛细血管后肺动脉高压。 有研究报道了ACVRL1突变患者女性占优势，且女性遗传性出血性毛细血管扩张症患者存在肺动静脉畸形、肝脏和脑出血较为常见。这种女性优势可能和激素对血管重塑影响相关。其中大部分患者在出现遗传性出血性毛细血管扩张症状前出现肺动脉高压症状，ACVRL1突变患者可能仅表现为肺动脉高压，而无明显遗传性出血性毛细血管扩张症相关表现。ACVRL1突变的患者预后差，既往研究发现ACVRL1突变患者发病年龄更早，其生存率更低，尽管进行静脉用药以及联合用药，其疗效不佳，生存率和突变阴性患儿对比明显降低。因此对临床症状提示可能合并ACVRL1突变患者进行早期基因检测以及详细的家族史的询问可以协助诊断和治疗方案的选择。三、其他肺动脉高压相关基因突变如前所述约20％家族性肺动脉高压基因检测未发现相关基因突变，但由于存在明确的肺动脉高压家族史，因此可能存在其他基因突变和肺动脉高压发病相关，随着二代测序技术的发展，通过对肺动脉高压患者进行全基因组测序，发现了更多和肺动脉高压相关基因。 KCNK3基因突变和肺动脉高压：KCNK3基因的功能是维持细胞膜的静息电位，使平滑肌舒张，进而扩张血管。相关研究显示KCNK3突变导致钾离子通道蛋白功能丧失，引起肺血管收缩，抑制凋亡导致肺血管重构和肺血管增殖，和肺动脉高压发病相关。在年报道发现6种KCNK3突变，并证实了均为有害突变和PAH发病相关，并且在治疗上存在KCNK3突变阳性患者的治疗在于提高KCNK3活性，临床研究表明，曲前列环素以及Rho酶抑制剂可以激活KCNK3活性。因此，KNCK3突变的发现将肺动脉高压基因突变和离子通路的研究结合起来，为肺动脉高压治疗提供了新的方案。四、展望 肺动脉高压是一类预后不良的疾病，尤其是第一类肺动脉高压，未经治疗患者中位生存期不到一年。自年发现家族性肺动脉高压以来，肺动脉高压的基因学研究取得了很大进展，越来越多的基因突变被发现，基因型和临床表型相关性研究也成为重点问题，基因型与临床表型关系需要我们进一步的探索。早期基因检测及遗传咨询对肺动脉高压患者临床诊治有重要的指导作用。因此深入开展肺动脉高压基因突变检测以及研究突变型和临床表型的相关性有重要意义。
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