全球达标治疗最重磅的倡导者、欧洲风湿病防治联合会（EULAR）前主席JosefS.Smolen教授近日应辉瑞公司邀请来华，开启了以风湿疾病达标治疗（T2T）为主要内容的上海、广州、北京三地巡讲之路。
类风湿关节炎的管理——达标治疗
JosefS.Smolen教授经过多年对风湿疾病及其治疗的深入研究，积极倡导达标治疗新理念、新策略，为风湿疾病的临床治疗提供了宝贵的医学价值参考。
类风湿关节炎（RA）是一类以慢性、对称性、多关节炎症为主要表现的最为常见的系统性自身免疫性疾病，其侵犯的靶器官主要是关节滑膜，也可侵犯浆膜、肺、心脏、血管、神经、眼等组织器官。
RA的发病机制很复杂，也为其治疗干预提供了很多靶点
类风湿关节炎的发病机制尚不明了，目前认为主要包括以下几个方面：
（1）滑膜组织异常增生且功能活跃，多种细胞及细胞因子参与发病过程；
（2）自身免疫异常：T淋巴细胞在类风湿关节炎的发病中起重要作用，但B淋巴细胞和固有免疫也参与其中；
（3）软骨和骨的合成和降解的动态平衡破坏，造成结缔组织持续降解，出现软骨和骨的进行性、不可逆性破坏。
RA关节的基本病理改变是滑膜炎，表现为滑膜微血管、滑膜衬里细胞增生、间质大量炎性细胞的浸润。这些细胞及血管侵犯软骨或骨组织，形成侵袭性血管翳，软骨破坏明显，软骨细胞减少。修复期可形成纤维细胞增生及纤维性血管翳。关节外的基本病理改变为血管炎，主要表现为小动脉的坏死性全层动脉炎，有单核细胞浸润、内膜增殖及血栓形成，还可有小静脉及白细胞破碎性血管炎。
RA的治疗
1、RA的达标治疗
达到缓解或低疾病活动度的治疗靶目标已经使RA患者的预后得到显著改善，达标治疗的推荐自年发布后，为在临床常规实践中实现上述治疗目标提供了基础。随着近年来的研究进展，RA达标治疗国际工作组基于较前推荐意见更高级别的系统综述证据和专家意见，于年对年推荐意见进行了更新。
2、RA治疗阶段I
年更新的EULAR对RA患者的管理建议中提出，对于无甲氨蝶呤（MTX）禁忌症RA患者的初始治疗，建议用MTX联合糖皮质激素（GCs）短期治疗。
IDEA研究显示，在未经DMARD治疗的早期RA患者中，初始使用MTX联合高剂量类固醇静脉注射治疗可良好控制患者病情，减少结构损伤。因此，在对RA患者的治疗中，推荐csDMARD联合GCs为RA患者初始治疗方案，此方案与bDMARD联合MTX治疗在疗效上至少是相当的。
2、RA治疗阶段II
年更新的EULAR对RA患者的管理建议中提出，MTX+GC治疗3个月未缓解或治疗6个月后未达标的患者，接下来的治疗方案应根据危险因素分层结果进行制定。具有不良预后标志物的患者应该接受bDMARD（目前治疗措施）或JAK抑制剂治疗。
目前获批用于治疗RA的生物制剂有4种不同的作用模式：TNF抑制、IL-6受体抑制、T细胞共刺激阻断和B细胞耗竭。虽然不同的生物制剂作用靶标有所不同，但这4种不同作用模式的生物制剂（联合MTX）的疗效相似。提示这些生物制剂或许均通过共同的途径起效——干扰促炎细胞因子的产生。
JAK抑制剂如托法替布是一种治疗RA的小分子制剂。研究结果表明，托法替布5mg和10mgBid联合或不联合非生物DMARD治疗RA患者与安慰剂治疗相比，患者ACR50应答率显著升高。
bDMARD和JAK抑制剂单药治疗疗效不及联合治疗
（1）bDMARD单药治疗疗效不及联合治疗：
I期AVERT研究结果结果表明，在治疗12个月后，阿巴西普联合MTX治疗可使更多患者达到DAS28（CRP）缓解，而阿巴西普和MTX单药治疗疗效相似。本研究证实了bDMARD联合MTX治疗RA患者的疗效优于bDMARD单药治疗。
（2）JAK抑制剂单药治疗疗效不及联合治疗：
托法替布柠檬酸盐与阿达木单抗治疗相比的一线结果显示：
◆托法替布柠檬酸盐5mg联合MTX在达到主要终点方面与阿达木单抗联合MTX治疗相比具有非劣效性；
◆托法替布柠檬酸盐5mg单药治疗未达到主要终点，与阿达木单抗联合MTX或托法替布柠檬酸盐联合MTX治疗相比不具非劣效性。
（3）对于csDMARD应答不佳的患者
ADACTA研究显示，对于MTX应答不佳的RA患者，托珠单抗单药治疗效果优于阿达木单抗。提示对于csDMARD应答不佳的患者，可选用不同作用途径的药物如IL-6抑制剂和JAK抑制剂进行治疗。
3、RA治疗阶段III
年更新的EULAR对RA患者的管理建议中提出：
◆一种bDMARD治疗失败，可使用另一种bDMARD（或tsDMARD）治疗；
◆对于有csDMARD禁忌证的患者，可选择IL-6通路抑制剂和JAK抑制剂单药治疗。
总结
◆RA的发病机制很复杂，也为治疗干预提供了很多靶点；
◆csDMARD联合GCs是RA患者初始治疗方案，此方案与bDMARD联合MTX治疗在疗效上至少是相当的；
◆若治疗未达到疾病缓解或低疾病活动度目标，那么接下来的治疗方案应根据危险因素分层结果进行制定；
◆所有bDMARD和JAK抑制剂疗效相似，但bDMARD安全性相关信息更多，且bDMARD和JAK抑制剂单药治疗疗效不及联合治疗（对于有csDMARD禁忌证的患者，可选择IL-6通路抑制剂和JAK抑制剂单药治疗）；
◆一种bDMARD（或JAK抑制剂）治疗失败，可换用另一种bDMARD或JAK抑制剂。
AK抑制剂有何不同？——聚焦托法替布
近年来，风湿病学临床及基础研究发展迅速，新的风湿免疫疾病的分类标准、发病机制、诊治方法和专家指南共识不断推出。RA的治疗现状
肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）等生物制剂的应用显著改善了RA的预后，但是，目前RA的诊疗现状仍不容乐观。
研究显示，例RA患者中，经甲氨蝶呤（MTX）和3种生物制剂治疗后，仍然有50%的患者对治疗的应答不佳。所以，我们需要更有效的新疗法！
JAK-STAT信号通路与RA
典型的胞内信号通路包括蛋白激酶的磷酸化、鸟苷三磷酸结合蛋白、第二信使、蛋白酶的活化与泛素化作用。然而，酪氨酸激酶不到蛋白激酶总体的1%，但其是受体结合细胞因子后胞内首先被磷酸化的信号分子，参与了许多细胞的基本功能，例如细胞增殖、分化与粘附。因此许多研究者将酪氨酸激酶视为多种疾病的一个治疗靶点。目前已知14种酪氨酸激酶参与了RA的发病。
在这些酪氨酸激酶种，JAK家族对于多种细胞因子的信号通路至关重要。在细胞因子结合至受体后，JAK立即被磷酸化，随后激活STAT。磷酸化的STAT形成二聚体并转入核内，从而调节靶基因转录与表达。
因此JAK-STAT通路调节了多种免疫功能。JAK3主要在淋巴细胞与树突细胞表达并结合至γc链，而这是IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21的一个共同受体亚单位。JAK3缺陷或功能障碍可导致人类与小鼠的重症联合免疫缺陷病。因此近年来将选择性抑制JAK3被视为RA的一个潜在治疗靶点。
JAK抑制剂——托法替布
托法替布是一种口服的JAK抑制剂。其通过直接或者间接抑制细胞因子通路从而参与调控免疫反应以及消除或预防炎症。在细胞内，托法替布主要选择性抑制JAK3和/或JAK1介导的信号通路，强于其对JAK2通路的抑制作用。
1、有效性
研究结果表明，托法替布5mg和10mgBid联合或不联合非生物DMARD治疗RA患者与安慰剂治疗相比，ACR50应答率显著升高。
对于MTX应答不佳的患者
◆ORALScan研究：给予MTX疗效欠佳的中至重度活动性RA患者托法替布5mg或10mgBid或安慰剂治疗。结果显示，托法替布治疗可使患者症状和体征得到减轻，关节结构损伤得到持续抑制，生理功能得到持续改善；
◆ORALStandard研究：给予接受MTX基础治疗的RA患者托法替布5mg或10mgBid、阿达木单抗q2w或安慰剂（3个月后关节肿胀或压痛减轻小于20%的患者改为托法替布5mg或10mgBid）治疗。结果显示，托法替布疗效显著优于安慰剂，并与阿达木单抗治疗疗效相当。
对于DMARDs应答不佳的患者
◆ORALSync研究：给予非生物DMARDs治疗效果欠佳的活动性RA患者托法替布5mg或10mgBid进行治疗。结果显示，对于非生物DMARDs（主要为MTX）治疗效果欠佳的患者，托法替布治疗可取得良好效果；
◆ORALSolo研究：给予活动性RA患者托法替布5mg、10mgBid单药或安慰剂（3个月后改用托法替布5mg、10mgBid）治疗。结果显示，托法替布单药治疗可使活动性RA患者症状、体征和生理功能得到显著改善。
对于TNFi应答不佳的患者
◆ORALStep研究：给予TNFi治疗效果欠佳的中至中度活动性RA患者MTX联合托法替布5mg、10mgBid或安慰剂（3个月后改用托法替布5mg、10mgBid）治疗。结果显示，托法替布联合MTX显著改善对TNFi治疗效果欠佳的RA患者的症状和体征，并使患者的生理功能得到显著改善。
托法替布单药vs.MTX
◆ORALStart研究：给予未经MTX治疗的中至重度活动性RA患者托法替布5mg、10mgBid单药或MTX治疗。结果显示，托法替布治疗在抑制结构损伤和减轻患者症状体征等疗效方面优于MTX。
2、安全性——超过8年的长期安全性数据分析
严重感染：托法替布和生物制剂治疗RA，严重感染发生率基本一致且随着治疗时间延长保持稳定；
机会性感染：托法替布治疗增加了机会性感染风险，但并无证据表明使用托法替布治疗比使用生物制剂治疗出现机会性感染的风险更大；
带状疱疹：大多数为轻症，托法替布和生物制剂治疗RA在带状疱疹发生率上缺乏直接对比性数据，通过间接比较，发现托法替布治疗的RA患者带状疱疹发生率更高。但是托法替布治疗的RA患者发生弥散性或多皮区的带状疱疹概率低于bDMARDs或传统DMARDs治疗。
结核：托法替布治疗RA结核病发生率与生物制剂治疗类似，结核病发生率反映了地理区域结核病发生率；
恶性肿瘤：使用托法替布治疗，恶性肿瘤（排除非黑色素瘤性皮肤癌）发生率同用生物制剂治疗无明显差别，不同剂量托法替布治疗的恶性肿瘤发生率也无明显差别。
3、长期有效性
一项来自日本的托法替布治疗RA患者的开放标签、长期延长研究中，患者接受托法替布5mg或10mgBid单药或联合MTX治疗，中位治疗时间为（5～）天，直到研究结束，ACR20/50/70应答率、DAS定义的缓解率和HAQ-DI评分仍持续稳定。
4、EULAR推荐
◆更新的EULAR治疗推荐建议MTX+GC治疗3个月未缓解或治疗6个月后未达标的患者，接下来的治疗方案应根据危险因素分层结果进行制定。具有不良预后标志物的患者应该接受bDMARD（目前治疗措施）或JAK抑制剂治疗。
◆一种bDMARD治疗失败，可使用另一种bDMARD或JAK抑制剂。
总结
◆多种细胞和细胞因子与RA发病机制相关，JAK-STAT信号通路参与疾病相关的多种信号传导；
◆托法替布是一种口服的JAK抑制剂，其有效性、安全性已在既往的研究中得到证实；
◆更新的EULAR治疗推荐建议MTX+GC治疗3个月未缓解或治疗6个月后未达标的患者，接下来的治疗方案应根据危险因素分层结果进行制定。具有不良预后标志物的患者应该接受bDMARD（目前治疗措施）或JAK抑制剂治疗；一种bDMARD治疗失败，可使用另一种bDMARD或JAK抑制剂。
RA和PsA患者疾病活动度的评估
RA是一种以致残性多关节滑膜炎为特征的自身免疫性疾病。本病以慢性、对称性、破坏性多关节炎为主要临床表现，其中双手、腕、膝、踝和足关节受累最常见。如果不经过正规治疗，病情会逐渐发展，甚至导致关节残毁畸形、功能丧失，具有很高的致残率。
PsA是一种与银屑病相关的炎性关节病，有银屑病皮疹并伴有关节和周围软组织疼痛、肿胀、压痛、僵硬和运动障碍。部分患者可有骶髂关节炎和（或）脊柱炎，病程迁延，易复发。晚期可有关节强直。该病可发生于任何年龄，高峰年龄为30～50岁，无性别差异，但脊柱受累以男性较多。
RA疾病活动度的评估
临床治疗中，使患者达到疾病缓解是最佳的治疗目标，不仅可使患者身体机能、生活质量和工作能力得到提高，而且可使患者关节损伤进展速度和合并症发生风险最小化。但若不能达到疾病缓解，低疾病活动度也是可选择的第二个最佳治疗目标。
年ACR/EULAR提出了针对临床研究和临床实践中对疾病缓解的定义：
（1）用于临床研究：
◆基于布尔值的定义：在任一时间点，患者必须满足下列所有条件：压痛关节数（TJC）、肿胀关节数（SJC）≤1个，C反应蛋白（CRP）≤1mg/dl，患者总体评分（PtGA）（0～10）≤1；
◆基于指数的定义：简化疾病活动指数评分（SDAI）≤3.3
[SDAI=28SJC＋28TJC＋EGA＋PtGA＋CRP（mg/dl）]
（2）用于临床实践
◆基于布尔值的定义：在任一时间点，患者必须满足下列所有条件：TJC、SJC≤1个，PtGA（0～10）≤1；
◆基于指数的定义：临床疾病活动指数评分（CDAI）≤2.8
（CDAI=28SJC＋28TJC＋EGA＋PtGA）
评估工具的选择
1、DAS28评分
DAS28评分是评估RA患者疾病活动度的常用方法。该评分主要基于SJC、TJC、CRP、血沉（ESR）和通过视觉模拟评分（VAS）得出的患者整体评价。评分2.6、3.2、5.1被推荐作为疾病缓解、低疾病活动度（LDA）、高疾病活动度的临界值。
而在一项探究阿达木单抗联合甲氨蝶呤（MTX）或MTX单药治疗早期活动性RA患者临床疗效的研究中发现，无论治疗方案如何，达到SDAI缓解的患者较达到DAS28缓解患者关节结构获益显著增加。
在一项对接受依那西普、MTX或依那西普联合MTX治疗的RA患者疾病缓解评估工具进行评价的研究中，疾病缓解定义为DAS＜1.6，DAS28＜2.6和达到ACR70应答。结果发现达到DAS28缓解患者常有关节肿胀的症状。
DAS28评分的问题在哪？——在于其计算公式
DAS28-ESR=0.56×+0.28×+0.70×lnESR+0.×GH
从计算公式可以看出，正常范围值内的ESR变化对评分结果影响较大；关节肿胀是RA患者更常见的症状，而计算公式中压痛关节得分较肿胀关节得分高；足部关节的肿胀和压痛是RA患者的常见症状，而公式中的28个关节未包含足部关节。因此，DAS28评分对疾病活动度的评价并不准确。
ORALStandard研究：对MTX应答不佳的中至重度活动性RA患者在MTX治疗基础上给予托法替布5mg、10mgBid、阿达木单抗或安慰剂进行治疗。研究中发现使用JAK抑制剂托法替布治疗后，患者DAS28-ESR或DAS28-CRP所评价的缓解率（或低疾病活动度）不同。而SDAI和CDAI评分未出现此情况。
2、超声评估
ARCTIC研究：旨在探究超声评估患者关节结构损伤情况与CDAI、SDAI或基于布尔值定义疾病评估方法相比，是否能使患者获益。结果显示，对早期RA患者使用超声评估来制定治疗方案并不能改善患者治疗结果，反而会使患者过度治疗，造成医疗资源的浪费。
因此，由CDAI、SDAI或基于布尔值定义的严格意义的缓解是评价疾病缓解更好的方法。
PsA疾病活动度的评估
PsA患者疾病活动度评估常用的临床指标包括MDA、PASDAS、CPDAI和DAPSA。其中DAPSA评分仅白癜风多长时间能好北京哪有治疗白癜风的专家
