作者：刘志艳
作者单位：医院病理科山东大学基础医学院病理学系,济南,
出版源：《中华病理学杂志》,,46(3):-
导读
甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，在全球的发病率呈明显上升趋势，但病死率并无增加，可能与肿瘤发现较早、治疗方法改善有关。年4月，全球内分泌病理学家在《JAMAOncol》中提出了"具有乳头样核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤(non-invasivefollicularthyroidneoplasmwithpapillary-likenuclearfeatures，NIFTP)"[1]，将原"非浸润性包裹性滤泡亚型甲状腺乳头状癌"从"癌"重新界定为极低度恶性潜能，使得包裹性(有包膜的)甲状腺滤泡性肿瘤的诊断(encapsulatedfollicularthyroidtumor，EFTT)的诊断日趋完善，同时也将甲状腺乳头状癌细胞核特点(papillarythyroidcarcinomatypenuclearfeatures，PTC-N)的标准化提上日程。
一、甲状腺肿瘤的分类
甲状腺肿瘤根据其细胞起源可分为上皮源性和非上皮源性，其中前者主要包括甲状腺滤泡上皮细胞起源的肿瘤和C细胞起源的肿瘤，而后者包括淋巴瘤和间叶源性肿瘤等。甲状腺滤泡上皮细胞起源的肿瘤主要包括甲状腺乳头状癌(papillarythyroidcarcinoma，PTC)、甲状腺滤泡癌(follicularthyroidcarcinoma，FTC)、低分化癌和未分化癌，其中PTC可占80%～85%，FTC可占10%～15%。而低分化癌和未分化癌既可以自主发生，又可由PTC和FTC去分化而来。
二、甲状腺乳头状癌的定义及其诊断标准
最新版美国陆军病理研究所(AFIP)《甲状腺和甲状旁腺肿瘤》和Atlas《头颈部病理学》中PTC的定义为"向滤泡上皮细胞分化的恶性上皮性肿瘤，具有特征性细胞核特点"[2,3]。PTC-N包括：细胞核增大，核膜不规则，毛玻璃核或淡染核，核沟，核内假包涵体。文中进一步指出：乳头结构、浸润性生长并非诊断PTC的必要条件(表1)。
表1甲状腺乳头状癌的组织形态学特征[3]
三、甲状腺滤泡癌的定义及其诊断标准
FTC定义为"起源于甲状腺滤泡上皮细胞的恶性肿瘤，不能归类为PTC，特征为浸润性生长(包膜和/或血管浸润)和/或转移"[2,3]。对于FTC的诊断主要依据两点，一是肿瘤细胞核缺乏PTC-N，二是包膜和/或血管的浸润和/或转移。包膜浸润界定为肿瘤细胞穿透纤维结缔组织包膜，血管浸润界定为纤维结缔组织包膜当中、其外的血管浸润，浸润的肿瘤细胞团表面必须被覆血管内皮细胞。而对包膜浸润和血管浸润的判定，需加强认识、并采取严格的标准，以避免漏诊和过诊[4]。如图1E，尽管解释为"尚且不是浸润"，在实际工作中遇到时，必须要连续切片，以除外真性包膜浸润(类似图1D)的可能。对于血管浸润，需要特别指出的是图2D中，尽管肿瘤细胞团表面并未被覆血管内皮，但纤维血栓的存在支持其为真性血管浸润。此外，血管浸润尚需与血管内皮细胞增生等鉴别[5]。
图1甲状腺滤泡性肿瘤包膜浸润示意图(参照陈国璋教授示意图修订) 注：是：真性浸润；否：非浸润；尚否：尚且不是浸润
图2甲状腺滤泡性肿瘤脉管浸润示意图(参照陈国璋教授示意图修订) 注：是：真性血管浸润；否：非血管浸润
四、具有乳头样核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤发展简史
PTC-N、包膜/血管的浸润成为形态学上鉴别PTC和FTC的要点，而对于具有PTC-N、缺乏乳头样生长模式的滤泡性病变的诊断日渐出现争议。年，Lindsey最早从FTC(依据当时诊断标准)中发现了具有PTC-N、沙砾体，但在淋巴结转移中出现乳头样结构的一部分肿瘤，指出其生物学行为与PTC相似，提出用"滤泡亚型PTC(follicularvariantPTC，FVPTC)"来界定这一部分肿瘤。年，Chen和Rosai[6]研究了6例FVPTC的临床病理学特点，强调其形态上缺乏乳头样结构、生物学行为与PTC类似、容易发生颈部淋巴结转移、缺乏远处转移、预后较好。并指出这一类肿瘤发病率较低，约1.7%。与此同时，FVPTC的诊断日渐得到推广，以致发病率逐渐上升。
临床医师在实践中逐渐发现，FVPTC中具有包膜的一部分肿瘤，即使单纯切除后，依然具有良好的生物学行为，不伴有复发和转移。随之研究表明，根据是否具有包膜，FVPTC应该分为2个亚型，即浸润性FVPTC(infiltrativeFVPTC)和包裹性FVPTC(encapsulatedFVPTC)，浸润性FVPTC具有和经典型PTC相似的分子生物学特点和生物学行为[7]。并根据是否伴有包膜和/或血管浸润，将包裹性FVPTC进一步分为非浸润性包裹性FVPTC(non-invasiveencapsulatedFVPTC)和浸润性包裹性FVPTC(infiltrativeencapsulatedFVPTC)，其分子生物学特点和生物学行为分别类似于甲状腺滤泡腺瘤和FTC[8,9,10]。
病理医师对于FVPTC的诊断，具有不同程度的主观差异，主要表现为对PTC-N的判定差异；其中东方国家的判定标准比较严格，而西方国家的判定标准相对较松[11,12]。Baloch和LiVolsi[13]曾报道3例包裹性FVPTC伴有骨转移，但3例均伴有血管浸润且PTC-N不典型，即从形态学上不支持包裹性FVPTC的诊断，应为"FTC"。因此，陈国璋教授曾指出，对EFTT应采取严格的诊断标准[14]。
年，Williams[15]提出了"恶性潜能未定的高分化肿瘤"(welldifferentiatedtumorsofuncertainmalignantpotential，WDT-UMP)的概念，用来命名在形态学上非浸润性或者可疑浸润、具有不确定PTC-N的EFTT；"非特指型高分化癌"，用来特指伴有明确包膜浸润和/或血管内癌栓、但伴有不确定PTC-N的EFTT；"恶性潜能未定的滤泡性肿瘤"(folliculartumorofuncertainmalignantpotential，FT-UMP)，用来特指伴有可疑包膜浸润但不伴有血管内癌栓和PTC-N的EFTT，并指出WDT-UMP和FT-UMP均为交界性肿瘤[15]。年，笔者课题组研究表明，非浸润性包裹性FVPTC和Williams的WDT-UMP具有相似的形态学、免疫组织化学特点和分子生物学特点。并进一步指出，在明确其生物学行为之前，癌的诊断不应该用于非浸润性EFTT，提议使用交界性"恶性生物学行为未定的高分化肿瘤(welldifferentiatedtumor,uncertainbehavior，WDT-UB)"的概念来同时概括这两种肿瘤[9,16]。该类肿瘤发病率较低，笔者研究中EFVPTC仅占0.4%，而WDT-UB共占5.6%。
年AFIP《甲状腺及甲状旁腺肿瘤》分册引用了Williams的概念，并将EFTT总结如下：具有典型PTC-N、无论是否有包膜侵犯，均诊断为FVPTC。PTC-N不确定，但具有包膜侵犯者，诊断为WDC-NOS；PTC-N不确定、包膜侵犯不确定或无包膜侵犯者，诊断为WDT-UMP。如无PTC-N，有包膜浸润即为FTC；无包膜浸润即为甲状腺滤泡腺瘤；而包膜浸润不确定者，应命名为FT-UMP。
但尽管如此，对PTC-N的判定依然缺乏统一的诊断标准。因而Nikiforov等[1]组织全球多中心病理专家，对例伴有/不伴有浸润的EFTT随访后进行重新评估，发现所有非浸润性病变即使是单纯手术切除后，也不伴有复发和转移，具有良好的生物学行为。因而提出了"非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤(NIFTP)"的概念，用以特指那些包裹性/边界清楚的具有乳头状癌细胞核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤。并指出其分子生物学特点与FTA类似，伴有RAS基因突变，而无1例伴有BRAFVE基因突变，该结论与以往研究(含笔者的研究)一致[8,9,17]。
五、具有乳头样核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤的诊断标准
从上述发展简史中可以看出，NIFTP的概念中采纳了笔者课题组所提出WDT-UB的概念，即包含了非浸润性包裹性FVPTC和Williams提出的伴有不确定PTC-N的WDT-UMP[9]。但需要注意的是，除了WDT-UB之外，NIFTP尚且包括"界限清楚(cleardemarcation)"者，即原WHO中不伴有包膜的"不典型腺瘤样增生"性病变。
NIFTP组织学诊断的首要条件是非浸润性病变(表2)，其中有纤维结缔组织包膜者，包膜浸润和血管浸润的诊断标准与FTC一致(图1，图2)，而不具有包膜的"界限清楚"者浸润的判定，是指肿瘤细胞浸润至周围组织，如周围甲状腺组织、纤维结缔组织、甲状腺被膜甚至甲状腺内异位的其他正常组织等。而对于"滤泡生长模式中伴有1%乳头"的界定，笔者在实际诊断中采用"不含乳头状结构"，既与FVPTC初始概念相吻合，又避免因诊断中的不确定性而造成NIFTP的过度使用。同样需要注意的是，一旦出现沙砾体，不可采用"NIFTP"的诊断。超过30%的STI结构、肿瘤性坏死、高核分裂象活性均提示低分化癌的可能，NIFTP的诊断中需除外这些形态学特点。
表2具有乳头样核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤组织学诊断标准
细胞核评分主要依据以下三点：(1)细胞核大小和形状(核增大/重叠/拥挤、拉长)；(2)核膜不规则度(核型不规则、核沟、核内假包涵体)和(3)染色质特点(染色质透明伴边集/毛玻璃核)。这3点中任何一点只要具备，即评分为"1"，如不具备，则评分为"0"，然后将得分相加，即得出总细胞核评分；如评分在2～3之间，则满足NIFTP细胞核评分标准(图3B)。然而笔者认为，即便有了NIFTP细胞核评分标准，在实际诊断中依然具有较大的不一致性，尚需进一步细化及完善。
图3具有乳头样核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤；A：非浸润性包裹性甲状腺滤泡性病变，滤泡生长模式，胶质浓染；无乳头结构，不伴有实性区、坏死、沙砾体、病理性核分裂象 HE 中倍放大；B：高倍镜下：细胞核增大、拥挤，核型不规则，毛玻璃核，细胞核评分为1＋1＝2分 HE 高倍放大
因此，对于包裹性/边界清楚的甲状腺滤泡性肿瘤的诊断，应遵循以下思路(图4)：首先判定是否有浸润(周边组织的浸润、包膜、血管的浸润)，如有浸润，诊断为癌(具体可分为FVPTC、WDC-NOS、FTC)；如浸润不确定，诊断为UMP。对于非浸润性病变，应评估PTC-N，如无，诊断为FTA；如有，诊断为NIFTP(原非浸润性包裹性FVPTC)；如PTC-N不确定，则参考NIFTP细胞核评分系统进行评估，评分在0～1之间，诊断为FTA；在2～3之间，诊断为NIFTP。
图4包裹性/边界清楚的甲状腺滤泡性肿瘤(无乳头结构)的诊断思路
六、具有乳头样核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤的细胞学特点
笔者新近分析了NIFTP的细胞学特点(图5)[18]，常规细胞学涂片背景中无巨噬细胞、炎性病变、沙砾体或坏死。可见中等数目滤泡样结构的滤泡细胞团，缺乏乳头样结构。细胞排列较松散，中等度核重叠。肿瘤细胞核不规则，中等度增大，染色质细腻，核沟少见或不明显。细胞核拥挤、重叠和变形。核内假包涵体少见或者不见，偶可见核内空泡，核仁小而模糊、不明显。
图5具有乳头样核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤的细胞学特点：背景中缺乏囊性变、坏死及慢性炎性细胞，缺乏乳头状结构，呈微滤泡结构，细胞核增大，核型不规则，局灶细胞核重叠，可见毛玻璃核，箭头示核沟 HE 高倍放大
笔者课题组曾分析WDT-UMP的细胞学特征，认为其形态学特点介于PTC和滤泡腺瘤之间，细胞学多诊断为中间型病变组[19]。NIFTP的细胞学特点较之WDT-UMP略为宽泛，因其内含有部分非浸润性包裹性FVPTC。但必须指出的是，单纯依靠细胞学诊断NIFTP具有一定风险，尤其对于细胞核评分为3分的病变，其诊断需结合影像学结果共同判定。
NIFTP的提出，将非浸润性包裹性FVPTC重新界定为极低度恶性潜能肿瘤；指出绝大部分肿瘤完整切除后已经可以治愈，无需追加RAI治疗。这无疑有助于减轻患者心理压力，避免过度治疗、减轻手术并发症。同时，NIFTP的提出将对甲状腺肿瘤发病率、PTC的细胞学诊断产生较大的影响，这就要求病理医师严格掌握NIFTP的诊断标准，通过临床实践、读片活动等不断学习和总结经验，提高诊断水平，避免将其作为"垃圾桶"进行滥用，必要时可向专家咨询或者会诊。
参考文献：
[1]NikiforovYE,SeethalaRR,TalliniG,etal.Nomenclaturerevisionforencapsulatedfollicularvariantofpapillarythyroidcarcinoma:aparadigmshifttoreduceovertreatmentofindolenttumors[J].JAMAOncology,，2(8):-.DOI：10./jamaoncol...
[2]RosaiJ,DeLellisRA,CarcangiuML.Tumorsofthethyroidandparathyroidglands[M].Maryland:AFIPPress，.
[3]BruceMW.AtlasofHeadandneckpathology[M].NewYork:Elsevier，.
[4]魏雪静，张淑红，周小鸽．有包膜的甲状腺滤泡性肿瘤[J]．中华病理学杂志，，45(6):-.DOI:10./cma.j.issn.-..06..
[5]FletcherCD.Diagnostichistopathologyoftumors[M]．Philadelphia:Elsevier,.
[6]ChenKT,RosaiJ.Follicularvariantofthyroidpapillarycarcinoma:aclinicopathologicstudyofsixcases[J].AmJSurgPathol，，1(2):-.
[7]LiuJ,SinghB,TalliniG,etal.Follicularvariantofpapillarythyroidcarcinoma:aclinicopathologicstudyofaproblematicentity[J].Cancer，，(6):-.
[8]RiveraM,Ricarte-FilhoJ,KnaufJ,etal.Moleculargenotypingofpapillarythyroidcarcinomafollicularvariantaccordingtoitshistologicalsubtypes(encapsulatedvsinfiltrative)revealsdistinctBRAFandRASmutationpatterns[J].ModPathol,，23(9):-.DOI：10./modpathol...
[9]LiuZ,ZhouG,NakamuraM,etal.Encapsulatedfollicularthyroidtumorwithequivocalnuclearchanges,so-calledwell-differentiatedtumorofuncertainmalignantpotential:amorphological,immunohistochemical,andmolecularappraisal[J].CancerSci，，(1):-.DOI:10./j.-...x.
[10]刘志艳，周庚寅，KennichiKakudo.甲状腺细针穿刺不确定类型病变中甲状腺癌的生物学行为[J]．中华病理学杂志，，45(6):-.DOI:10./cma.j.issn.-..06..
[11]HirokawaM,CarneyJA,GoellnerJR，etal.Observervariationofencapsulatedfollicularlesionsofthethyroidgland[J].AmJSurgPathol，，26(11):-.
[12]LloydRV,EricksonLA,CaseyMB,etal.Observervariationinthediagnosisoffollicularvariantofpapillarythyroidcarcinoma[J].AmJSurglPathol，，28(10):-.
[13]BalochZW,LiVolsiVA.Encapsulatedfollicularvariantofpapillarythyroidcarcinomawithbonemetastases[J].ModPathol，，13(8):-.
[14]ChanJ.Strictcriteriashouldbeappliedinthediagnosisofencapsulatedfollicularvariantofpapillarythyroidcarcinoma[J].AmJClinPathol，，(1):16-18.
[15]WilliamsED.Guesteditorial:twoproposalsregardingtheterminologyofthyroidtumors[J].IntJSurgPathol，，8(3):-.
[16]KakudoK,BaiY,LiuZ,etal.Encapsulatedpapillarythyroidcarcinoma,follicularvariant:amisnomer[J].PatholInt，，62(3):-.DOI:10./j.-...x.
[17]HowittBE,JiaY,ShollLM,etal.Molecularalterationsinpartially-encapsulatedorwell-circumscribedfollicularvariantofpapillarythyroidcarcinoma[J].Thyroid,，23(10):-.DOI：10./thy...
[18]KakudoK,LiuZ,HirokawaM.DifferentialdiagnosesandpitfallsofthyroidFNAcytology[M].Himeji:OneKouSoku,.
[19]NishigamiK,LiuZ,TaniguchiE,etal.Cytologicalfeaturesofwell-differentiatedtumorsofuncertainmalignantpotential:IndeterminatecytologyandWDT-UMP[J].EndocrineJ，，59:-.
中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会点击菜单栏
